2023年全國碩士研究生考試考研英語(yǔ)一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁(yè)
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1、第一部分:多取代吡咯并嘧啶-5,7-二酮類(lèi)化合物合成及其熒光性質(zhì)
   研究背景:
   大多數有機熒光分子在稀溶液中都具有很好的發(fā)光性能,但在濃溶液中或固態(tài)時(shí),發(fā)光減弱甚至消失,這一現象被稱(chēng)為聚集誘導猝滅效應(aggregationcaused quenching,ACQ),極大地限制了這些熒光分子的應用范圍。2001年,唐本忠等率先發(fā)現了硅雜環(huán)戊二烯(Silole)具有不同于普通有機熒光分子的特性,即在稀溶液時(shí)不發(fā)光

2、,而在聚集態(tài)或固態(tài)時(shí)呈現很強的熒光發(fā)射。他將這一現象命名為聚集誘導發(fā)光效應(aggregation-induced emission,AIE),并認為聚集態(tài)下的分子內旋轉受限(restriction of intra-molecular rotation,RIR)是產(chǎn)生AIE的主要原因,即當分子之間的規整聚集增強彼此相互作用時(shí),限制了芳香環(huán)的內旋轉,從而降低了其非輻射能量轉移,使熒光發(fā)射得以增強。在應用方面,自發(fā)現聚集誘導發(fā)光效應以來(lái),

3、科學(xué)家們已經(jīng)在多個(gè)方面成功將其應用,主要集中在:實(shí)現對金屬離子、陰離子、生物蛋白的識別;制備的納米顆?;螂娊赓|(zhì)應用于生物體內成像、結構分析、生物檢測等。
   本課題組通過(guò)多組分(multicomponent reactions,MCRs)一鍋法合成了多取代四氫嘧啶類(lèi)化合物,具有較強的聚集誘導發(fā)光性質(zhì),其熒光量子產(chǎn)率最高可達到93%。本課題組已將其成功應用于金屬離子檢測,表面活性劑檢測等方面,另外在蛋白檢測方面的應用研究正在進(jìn)行

4、中。本論文是在前期研究的基礎上,合成了具有新穎結構的多取代吡咯并嘧啶-5,7-二酮類(lèi)化合物,同樣也具有較好的AIE性質(zhì),本文對其合成條件進(jìn)行了優(yōu)化,合成了一系列類(lèi)似物,并對其熒光性質(zhì)進(jìn)行了初步測試。
   方法:
   以丁炔二羧酸二甲酯(DMAD)、甲醛、取代胺、取代醛為原料,L-脯氨酸為催化劑,采用多組分合成方法合成取代吡咯并嘧啶-5,7-二酮類(lèi)化合物。在探索反應初期,采取的是五組分一步法合成五取代的吡咯并嘧啶-5,

5、7-二酮類(lèi)化合物。雖然能得到最終產(chǎn)物,但產(chǎn)率較低,而在監測反應過(guò)程中,分離得到吡咯衍生物中間體(即化合物4)。最終分成兩步,先合成吡咯衍生物中間體(即化合物4),第二步再與不同胺和醛,三組分反應合成得到五取代的吡咯并嘧啶-5,7-二酮類(lèi)化合物。實(shí)驗過(guò)程中,分別依次探討催化劑、溶劑、反應溫度、反應時(shí)間及反應物比例對產(chǎn)率的影響。
   六取代的吡咯并嘧啶-5,7-二酮類(lèi)化合物的合成同樣是以吡咯衍生物(化合物4)作為中間體,與不同的胺

6、和甲醛、苯甲醛四組分反應合成得到。
   熒光性質(zhì)方面測試從兩類(lèi)化合物各挑選出一個(gè)典型化合物進(jìn)行熒光性質(zhì)的測定,五取代化合物7ha和六取代化合物9a,它們在不同的乙醇/水比例混合溶液中,熒光強度也相應變化。
   結果:
   (1)得到吡咯衍生物中間體(即化合物4),共11個(gè)化合物。第二步再與甲醛、不同胺一鍋法得到最終產(chǎn)物,共26個(gè)化合物。
   (2)六取代吡咯并嘧啶-5,7-二酮類(lèi)化合物合成是在第二

7、步時(shí)加入了苯甲醛,減少了甲醛的比例,四組分一鍋法合成得到最終產(chǎn)物,共7個(gè)化合物。
   (3)對比可知六取代化合物9a的AIE特性明顯強于五取代,其中六取代化合物9a的相對熒光量子產(chǎn)率可達到37%。
   結論:
   (1)從26個(gè)五取代吡咯并嘧啶-5,7-二酮類(lèi)化合物看出,該多組分反應的產(chǎn)率均較高,在75%~91%之間,并且合成簡(jiǎn)便,原料便宜,反應經(jīng)濟性和可行性較好。
   取代基團上來(lái)看,R1、R2

8、基團分別都均有芳香基團和脂肪基團??偟膩?lái)說(shuō),在RI基團固定的情況下,R2不管是吸電子還是推電子基取代,對產(chǎn)率的影響都不大。
   從兩個(gè)可以取代位點(diǎn)來(lái)看,上述26個(gè)化合物已包含芳香基團、脂肪基團取代?;衔锏姆N類(lèi)較多,取代基豐富,并且產(chǎn)率可觀(guān),該多組分反應已經(jīng)足以滿(mǎn)足化合物的多樣性和復雜性。
   (2)從7個(gè)六取代吡咯并嘧啶-5,7-二酮類(lèi)化合物看出,R1基團有苯基、對氟苯基、對溴苯基,R2基團主要是芐基和甲基,還有一

9、個(gè)噻吩乙基,R3為苯基。
   從產(chǎn)率上來(lái)看,基本上在30~50%之間,明顯低于五取代類(lèi)化合物??赡苁怯捎诩兹┡c苯甲醛存在競爭,而甲醛相對于苯甲醛更加容易反應,使得六取代吡咯并嘧啶-5,7-二酮類(lèi)化合物產(chǎn)率下降。
   (3)兩類(lèi)化合物均具有聚集誘導發(fā)光性質(zhì),六取代化合物熒光性質(zhì)更強。
   第二部分:以HIV gp41為靶點(diǎn)的芳基取代苯甲酸類(lèi)化合物合成及活性研究
   研究背景:
   我國現有

10、艾滋病病毒感染者約70萬(wàn)人,其中艾滋病病人8萬(wàn)例。根據世界衛生組織統計,目前我國艾滋病病毒感染者占總人口的比例雖然很低,但感染人數在亞洲位居第二位,在全球居第十四位。疫苗應是艾滋病防治最好的手段,但二十多年來(lái),還沒(méi)有一個(gè)HIV疫苗的臨床方案被證明是有效的。在今后相當長(cháng)的一段時(shí)期內,有效的HIV疫苗恐難有重大突破。因此,發(fā)現安全有效利用率高的抗艾滋病藥物,依然是當前艾滋病預防和治療的重點(diǎn)方向。
   迄今為止,已有三大類(lèi)26種抗H

11、IV藥物被美國FDA批準用于臨床,分別是逆轉錄酶抑制劑,蛋白酶抑制劑和HIV進(jìn)入抑制劑。前兩類(lèi)藥物易誘導HIV耐藥性突變,而且對人體有較大的毒副作用,導致越來(lái)越多的艾滋病患者無(wú)法持續地接受抗HIV藥物的治療。而HIV進(jìn)入抑制劑,盡管目前僅有Fuzeon和Maraviroc兩種,但它們對耐受前兩類(lèi)抗HIV藥物的病毒依然有效,并可組成更多的“雞尾酒”方案,用于艾滋病的治療。因此,開(kāi)發(fā)新的阻止病毒進(jìn)入融合的第三類(lèi)抗HIV藥物已經(jīng)成為目前抗艾滋

12、病藥物研究的熱點(diǎn)。
   由于進(jìn)入抑制劑是作用在HIV感染的早期階段,能夠阻止HIV與靶細胞的融合,因此被認為在艾滋病的防治上具有更好的應用前景。Fuzeon的作用靶點(diǎn)為HIV gp41,是gp41衍生的36個(gè)氨基酸組成的多肽,在體內易水解,用藥量大,治療費用昂貴。因此,近年來(lái)研究熱點(diǎn)集中在能否發(fā)現小分子的HIV進(jìn)入抑制劑,用于艾滋病的治療。在以HIV gp41為作用靶點(diǎn)的小分子抑制劑研究方面,Jiang等人首次報道了兩個(gè)含吡咯

13、烷取代的苯甲酸類(lèi)化合物,NB-2和NB-64,它們能抑制gp41六螺旋束核心結構(6-HB)的形成,因此具有一定的抗HIV活性。然而,NB-2、NB-64相對分子質(zhì)量較小,分子結構成藥性差,只能作為先導化合物。以NB-2和NB-64為先導物,科學(xué)家也做了一些結構改造工作,以期發(fā)現新的小分子HIV進(jìn)入抑制劑。Teixeira,Liu,Wang等分別以N取代吡咯或苯并吡咯為母核;Meanwell和Zhou等分別以吲哚環(huán)為母核,設計合成了一系

14、列化合物,均有不同程度的抑制HIV病毒復制的作用,活性在微摩爾級。研究發(fā)現,分子結構中的羧酸官能團是活性必需基團,經(jīng)Docking軟件模擬,羧基可能與gp41中的K574的殘基形成鹽橋。
   方法:
   本實(shí)驗以艾滋病病毒(HIV) gp41為作用靶點(diǎn),其中關(guān)鍵中間體14的制備是以溴代物與硼酸酯為原料,通過(guò)鈀催化的Suzuki-Miyaura偶連反應,形成C-C鍵的結合,使兩個(gè)芳環(huán)或芳雜環(huán)連接。反應過(guò)程中由于用到了鈀

15、催化劑,因此需要通氮氣保護。目標化合物16的合成,以中間體14與取代羅丹寧15為原料,哌啶作催化劑,乙醇作溶劑,通過(guò)Knoevenagel縮合反應合成,產(chǎn)率為40%~56%。通過(guò)條件優(yōu)化,合成了12個(gè)化合物,用于抗HIV活性篩選。ELISA法檢測其抑制HIV gp41六螺旋束形成的活性。熒光素酶法檢測化合物抗HIV活性。
   結果:
   化合物結構經(jīng)NMR、MS得到確認,活性實(shí)驗結果表明,所合成的12個(gè)化合物中有5個(gè)

16、化合物(16b、16c、16d、16e、16g)在較低濃度(25μmol/,)時(shí)具有抑制HIV gp41六螺旋束形成的活性,抑制率為29%~79%??笻IV-1 SF33病毒復制的活性實(shí)驗表明,這5個(gè)化合物均有不同程度抑制HIV-1 SF33病毒復制的活性,其中16d的IC50為20μmol/L。
   結論:
   因此,本文以NB-2和NB-64為先導物,引入含羧基取代的芳環(huán)或芳雜環(huán),使目標化合物更具有成藥性,合成的

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