原子電荷對分子間相互作用計算的影響.pdf

1、在藥物設(shè)計中，蛋白質(zhì)-配體相互作用能的計算是虛擬篩選的核心問題。其中，靜電能作為重要的能量項，其計算依賴于原子電荷的賦值。現(xiàn)有電荷模型給出的數(shù)值差別很大，且各有缺陷。本課題將詳細分析靜電能計算中的電荷因素，以求提高計算精度。本文內(nèi)容如下。
　　1，針對常見原子H，C，N，O，P，S彼此組成的原子對，研究了原子電荷與其平衡距離及能量的關(guān)系。結(jié)果表明當(dāng)原子電荷乘積大于一個較小的數(shù)值（約0.01）時，靜電排斥會成為主要的作用力。對于帶異

2、性電荷的原子對，當(dāng)電荷乘積在0至-0.4時，乘積的減小會使兩原子迅速靠近;當(dāng)乘積在更負的范圍時，范德華排斥會抑制這種距離靠近。最小能量與電荷乘積在主體區(qū)域成線性關(guān)系。此外，還分析了電荷對多原子對基團之間的相互作用的影響。
　　2，使用DOCK6對60個蛋白質(zhì)-配體體系比較了9種電荷模型:Hirshfeld，NPA，Mulliken，MK，CHELP，CHELPG，AM1，AM1-BCC和Gasteiger。從得分最好的對接構(gòu)象來分

3、析，Hirshfeld、CHELPG和Gasteiger的成功率較高。從最接近實驗結(jié)構(gòu)的對接構(gòu)象來分析，Hirshfeld和CHELPG最好。把這60個體系的小分子按照帶電與中性分類所得的分析結(jié)果與整體結(jié)果沒有明顯區(qū)別。從能量計算值與實驗親和勢的相關(guān)性來分析，在對接構(gòu)象下，AM1-BCC，Hirshfeld和Gasteiger較佳。各種模型對帶電小分子體系的結(jié)合能預(yù)測比中性小分子體系更準確;其中，AM1-BCC對中性和帶電體系均表現(xiàn)良好

4、。配體中原子電荷的正值之和與靜電能呈現(xiàn)高度線性相關(guān)。Hirshfeld和Gasteiger因其電荷賦值較小而對接和打分效果較好，數(shù)值居中的AM1-BCC在打分上也有優(yōu)勢。
　　3，使用DUD數(shù)據(jù)庫中的金屬酶comt，細胞核激素受體mr和激酶cdk2三個靶標和3276個小分子，測試了AM1，AMSOL，Gasteiger和MMFF94四種模型的活性分子富集效果，對comt體系還計算了Hirshfeld，MK，NPA和Mulliken

5、模型。結(jié)果顯示，AM1和AMSOL在前1％篩選范圍下有更高的富集因子，Gasteiger和MMFF94在前5％的范圍結(jié)果更優(yōu)，在寬至20％的范圍，QM電荷都較好。用ROC曲線分析篩選的富集效應(yīng)時，發(fā)現(xiàn)MMFF94對于comt和mr體系的效果最好，AM1和Gasteiger對于cdk2體系的效果最好，而Mulliken和NPA對于comt在全區(qū)域內(nèi)均有良好的效果。
　　本文對分子間靜電作用能計算中的電荷數(shù)值及模型作了詳細分析，得到了