以高心肌首次提取率為特征的新型心肌灌注顯像劑及新型RGD顯像劑的實(shí)驗(yàn)研究.pdf

1、本文主要從以下幾個部分展開論述:
　　第一部分 硼酸鹽集團(tuán)對新型[99mTc]標(biāo)記心肌灌注顯像劑[99mTcCl(CDO)(CDOH)2B-R](CDOH2=環(huán)己二酮二肟)生物特性的影響
　　目的:本研究旨在探索硼酸鹽集團(tuán)對五種新型[99mTc]標(biāo)記心肌灌注顯像劑{[99mTcCl(CDO)(CDOH)2B-R](99mTc-ISboroxime:R=異惡唑(IS);99mTc-MPboroxime:R=N-甲基吡啶（MP）

2、;99mTc-PAboroxime:R=吡唑(PA);99mTc-PYboroxime:R=吡啶(PY);和99mTc-5Uboroxime:R=5-尿嘧啶(5U)}心肌攝取和心肌滯留時間的影響。
　　方法:五種新型[99mTc]標(biāo)記心肌灌注顯像劑的平面顯像、SPECT/CT顯像和生物分布研究均在Sprague-Dawley(SD)大鼠中完成。定量平面顯像研究用于比較五種顯像劑的心肌滯留時間和肝臟清除速率。為探索新型[99mTc]

3、標(biāo)記顯像劑在大動物上的效能，在正常中華小型豬中完成了99mTc-PAboroxime SPECT/CT顯像研究。
　　結(jié)果:五種新型[99mTc]標(biāo)記心肌灌注顯像劑均有較高的制備產(chǎn)出率，放射化學(xué)純度(RCP)為90-98％，試劑盒中的穩(wěn)定性保持6小時以上。五種新型[99mTc]標(biāo)記顯像劑的心肌滯留和肝臟清除均符合雙指數(shù)衰減曲線函數(shù)。顯像劑注射后的1分鐘內(nèi)，各顯像劑的心肌攝取值符合以下順序:99mTc-ISboroxime(4.98

4、±1.05％ID)～99mTc-Teboroxime(4.56±0.91％ID)～99mTc-PAboroxime(4.03±1.23％ID)～99mTc-PYboroxime(4.07±0.80％ID)＞99mTc-5Uboroxime(3.24±0.67％ID)＞99mTc-MPboroxime(2.53±0.65％ID)。顯像劑的快相心肌滯留時間符合以下順序:99mTc-PAboroxime(3.21±0.29 min)＞99mT

5、c-Teboroxime(1.63±0.40 min)～99mTc-PYboroxime(1.57±0.29 min)～99mTc-ISboroxime(1.55±0.32 min)＞99mTc-MPboroxime(0.68±0.16 min)＞99mTc-5Uboroxime(0.33±0.11 min)。顯像齊注射后2分鐘內(nèi)的心肌攝取值，99mTc-PAboroxime(3.05±1.10％ID/g)和99mTc-ISboroxi

6、me(3.75±0.68％ID/g)同99mTc-Teboroxime(3.30±0.50％ID/g)十分接近。而且99mTc-PAboroxime的心肌滯留時間顯著長于99mTc-ISboroxime和99mTc-Teboroxime。對99mTc-PAboroxime，雖然最好的SPECT顯像時間窗是注射后的5分鐘內(nèi)，但在注射后30分鐘內(nèi)，在SD大鼠和中華小型豬中，均可以得到高質(zhì)量的SPECT心肌灌注圖像。
　　結(jié)論:硼酸鹽集

7、團(tuán)顯著影響五種新型[99mTc]標(biāo)記心肌灌注顯像劑(99mTcCl(CDO)(CDOH)2B-R)的心肌攝取、心肌滯留和肝臟清除速率。由于99mTc-PAboroxime高的心肌攝取值和長的心肌滯留時間，使其在注射后30分鐘內(nèi)利用常規(guī)或者心臟專用SPECT顯像儀器進(jìn)行采集成為可能。
　　第二部分 多個負(fù)電荷對[99mTc]標(biāo)記環(huán)化RGD二聚體血液清除率和生物分布的影響
　　目的:本研究旨在評價多個負(fù)電荷對[99mTc]標(biāo)記環(huán)

8、化RGD二聚體血液清除率和生物分布的影響。
　　方法:HYNIC-P6G-RGD2和HYNIC-P6D-RGD2分別通過P6G-RGD2或P6D-RGD2同含有二異丙基乙胺(DIEA)和足量HYNIC-OSu反應(yīng)而制備。通過競爭結(jié)合抑制試驗(yàn)，99mTc-P6G-RGD2或99mTc-P6D-RGD2與125I-鋸鱗血抑肽(125I-echistatin)競爭結(jié)合U87MG（神經(jīng)膠質(zhì)瘤）細(xì)胞計算二者的半抑制濃度(IC50)。利用裸鼠

9、U87MG腫瘤模型來評價兩種顯像劑的生物分布特性。隨后利用裸鼠U87MG腫瘤模型和裸鼠MDA-MB-231（乳腺癌）腫瘤模型進(jìn)行了99mTc-P6G-RGD2SPECT/CT顯像研究。
　　結(jié)果:兩種顯像劑[99mTc(HYNIC-P6G-RGD2)(tricine)(TPPTS)](99mTc-P6G-RGD2)和[99mTc(HYNIC-P6D-RGD2)(tricine)(TPPTS)](99mTc-P6D-RGD2)均具有

10、高的放射化學(xué)純度(RCP＞95％)。HYNIC-P6G-RGD2和HYNIC-P6D-RGD2的IC50值分別為31±5 nm和41±6 nM。99mTc-P6G-RGD2和99mTc-P6D-RGD2之間最顯著的差異為血液中的放射性活度及腫瘤對其的攝取水平。99mTc-P6D-RGD2的起始血液放射性活度為4.71±1.00％ID/g，高于99mTc-P6G-RGD2(0.88±0.05％ID/g)的5倍以上，但是在顯像劑注射后60分

11、鐘，這種差異消失。注射兩種顯像劑后2小時，腫瘤對99mTc-P6G-RGD2攝取值為7.82-9.27％ID/g，顯著高于99mTc-P6D-RGD2(2.20-3.11％ID/g)。由于HYNIC-P6D-RGD2和HYNIC-P6G-RGD2擁有同αvβ3整合蛋白相似的親和力(41±6nM和31±5 nM)，推測它們在血液中的放射性活度和腫瘤攝取的差異同99mTc-P6D-RGD2的九個負(fù)電荷所導(dǎo)致其更高的蛋白結(jié)合率有關(guān)。盡管U87