靶向性釕(Ⅱ)配合物的設(shè)計(jì)、合成及其在腫瘤診療中的應(yīng)用.pdf

1、腫瘤診療（Theranostics）是一種將治療（Therapy）和診斷成像（Diagnostic imaging）相結(jié)合的綜合治療策略。其中具有良好的抗腫瘤活性和生物成像性能的金屬配合物成為開發(fā)新型腫瘤診療劑的研究熱點(diǎn)。本論文設(shè)計(jì)、合成系列具有診療效應(yīng)的釕（II）配合物，研究其生物成像和抗腫瘤機(jī)制。具體研究成果如下：
　　1、合成和表征了系列含雙苯并咪唑吡啶和多吡啶的混配釕配合物。結(jié)果表明，配合物的親油性影響著其細(xì)胞吸收的量。體

2、外抗腫瘤活性研究表明，該類配合物的抗腫瘤活性與其在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生ROS的水平相關(guān)，酚羥基的引入能有效增加細(xì)胞內(nèi)ROS的產(chǎn)生。在所合成的配合物中，含鄰位羥基的配合物4具有良好的親油性促進(jìn)了細(xì)胞吸收。同時(shí)，在系列細(xì)胞株中活性研究，和臨床應(yīng)用的順鉑比較，釕配合物4對腫瘤細(xì)胞展現(xiàn)更好的選擇性。釕配合物4通過轉(zhuǎn)鐵蛋白受體介導(dǎo)的胞吞進(jìn)入細(xì)胞后，由溶酶體轉(zhuǎn)位到線粒體，以線粒體為靶點(diǎn)實(shí)現(xiàn)抗腫瘤功效。釕配合物4通過調(diào)節(jié)Bcl-2家族蛋白的表達(dá)水平，導(dǎo)致線粒體

3、功能紊亂并產(chǎn)生過量的活性氧，從而激活下游相關(guān)的信號通路，如p53和MAPKs通路等。我們認(rèn)為這類釕配合物能靶向線粒體誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，而非傳統(tǒng)認(rèn)為金屬配合物通過與DNA結(jié)合的機(jī)制。
　　2、結(jié)果發(fā)現(xiàn)，含硒的釕（II）配合物比多吡啶釕（II）配合物具有更強(qiáng)的抗腫瘤活性。利用靶向性的藥物運(yùn)輸系統(tǒng)，提高含硒釕配合物對腫瘤的選擇性。通過共價(jià)連接生物素的靶向基團(tuán)，使配合物通過生物素受體的胞吞進(jìn)入細(xì)胞，并能特異性的靶向線粒體，導(dǎo)致線粒體功能紊

4、亂，從而產(chǎn)生過量的ROS。在體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，我們發(fā)現(xiàn)靶向性的含硒釕（II）配合物Ru-BSe能選擇性的累積在腫瘤組織中，實(shí)現(xiàn)了在腫瘤組織內(nèi)的診療效應(yīng)。通過對比小鼠的體重和血液生化指標(biāo)，表明了靶向性的Ru-BSe能有效的降低藥物的毒性。這為開發(fā)新型的低毒高效、機(jī)制明確的腫瘤診斷劑提供了科學(xué)依據(jù)。
　　3、合成了苯并咪唑類和芳烴類的共4個(gè)釕配合物，研究與中心原子配位的氯原子水解作用在配合物抗腫瘤機(jī)制的效應(yīng)。利用UV-Vis光譜和ESI

5、-MS研究配合物水解后與GSH分子的相互作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，含氯的釕配合物水解后，中心原子空余的位置可以與GSH配位生成加合物。同時(shí)，水解可使含硒的配體離去，提高了藥物的活性。體外抗腫瘤活性研究表明，配合物和GSH分子作用，能破壞MCF-7細(xì)胞的氧化還原平衡，通過產(chǎn)生過量的ROS抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。
　　綜上所述，在本論文工作中，共合成了12個(gè)釕配合物，發(fā)現(xiàn)硒元素的引入能提高配合物的抗腫瘤活性。所合成的釕（II）配合物通過靶向線粒體或