COPD合并肺癌的臨床特征分析及Th17相關(guān)細(xì)胞因子與其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián).pdf

1、目的:慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)和肺癌均是高發(fā)病率和高死亡率的疾病，嚴(yán)重增加社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。眾所周知，COPD和肺癌重要的共同危險(xiǎn)因素——吸煙，并且校正吸煙后，COPD亦是肺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。肺癌是COPD尤其是輕中度COPD常見(jiàn)的合并癥和死亡原因。大量流行病學(xué)和臨床研究證實(shí)兩者無(wú)論從致病因素還是發(fā)病機(jī)制上，都存在密切的聯(lián)系。
　　COPD表型研究基于胸部

2、計(jì)算機(jī)斷層掃描(Computed tomography, CT)，將COPD分為肺氣腫型、氣道阻塞型和混合型。研究表明結(jié)構(gòu)性肺氣腫和氣道阻塞均為肺癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素。但是，從病理機(jī)制上來(lái)看，肺氣腫的病理表現(xiàn)為基質(zhì)結(jié)構(gòu)破壞，上皮細(xì)胞死亡和血液供應(yīng)的消失;惡性腫瘤的特征為避免細(xì)胞凋亡、細(xì)胞無(wú)限增殖和血管生成;二者的發(fā)生機(jī)制似乎完全相反。因此，肺氣腫型COPD患者發(fā)展為肺癌的過(guò)程中，腫瘤的發(fā)生部位與肺氣腫的聯(lián)系，尚不清楚。
　　COPD和

3、肺癌的共同發(fā)病機(jī)制一直是該領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。目前，慢性炎癥反應(yīng)受到研究者的廣泛關(guān)注。COPD是遠(yuǎn)端氣道的慢性炎癥性疾病，COPD的嚴(yán)重程度與局部或全身炎癥反應(yīng)有關(guān)。另外，大量證據(jù)表明慢性炎癥區(qū)域腫瘤的發(fā)生率增加，炎癥持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)性越高。然而，哪種類型的炎癥細(xì)胞及細(xì)胞因子參與這兩種疾病的發(fā)生、發(fā)展，尚不清楚。
　　輔助性T細(xì)胞17(T helper17 cells，Th17)廣泛認(rèn)為調(diào)控各種免疫性疾病，并與腫瘤的免疫反

4、應(yīng)密切相關(guān)。Th17特異性分泌的白介素(Interleukin，IL)-17有調(diào)控炎癥的作用。近來(lái)，在COPD樣炎癥肺癌小鼠模型中發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞數(shù)量增加，并且IL-17有調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞增殖和促進(jìn)血管生成的作用。雖然，大量研究證實(shí)Th17細(xì)胞及細(xì)胞因子與COPD和肺癌的關(guān)系，但在COPD合并肺癌患者中，Th17細(xì)胞的作用尚未見(jiàn)報(bào)道。
　　綜上，本研究基于COPD合并肺癌患者的臨床資料信息，采用病例對(duì)照研究，探討基于胸部CT不同COP

5、D表型與肺癌臨床特征的關(guān)系，進(jìn)一步明確COPD患者肺癌發(fā)生部位與肺氣腫的聯(lián)系。另一方面，通過(guò)檢測(cè)COPD合并肺癌患者、單純肺癌患者和健康者血清Th17相關(guān)細(xì)胞因子,探索Th17相關(guān)細(xì)胞因子與COPD合并肺癌的關(guān)系。以期為COPD合并肺癌早期防治及共同發(fā)病機(jī)制的研究提供依據(jù)。
　　方法:第一部分:基于胸部CT的慢性阻塞性肺疾病不同表型與肺癌臨床特征的相關(guān)性分析
　　收集COPD合并肺癌患者的臨床資料信息，采用病例對(duì)照研究，基于

6、胸部CT進(jìn)行肺氣腫評(píng)分，比較不同COPD表型與肺癌臨床特征的關(guān)系。另外，根據(jù)腫瘤病灶部位和肺氣腫的關(guān)系，將肺氣腫型COPD合并肺癌患者分為靠近氣腫組和遠(yuǎn)離氣腫組，評(píng)價(jià)腫瘤病灶部位與肺氣腫嚴(yán)重程度的關(guān)聯(lián)。
　　第二部分:Th17相關(guān)細(xì)胞因子與慢性阻塞性肺疾病合并肺癌的相關(guān)性研究
　　采用病例對(duì)照研究，218例非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)患者，包括COPD合并NSCLC70例（

7、COPD組），單純NSCLC148例（非COPD組），根據(jù)年齡、性別、吸煙狀態(tài)（現(xiàn)在吸煙、既往吸煙、未吸煙）1∶1匹配健康者148例。收集入選者的臨床病例資料。通過(guò)液相芯片技術(shù)檢測(cè)血清Th17相關(guān)細(xì)胞因子IL-17A、IL-17F、IL-22、IL-23和TNF-α水平。
　　結(jié)果:第一部分:
　　1.COPD合并肺癌患者主要為男性，中央型鱗癌居多，中晚期為主。
　　2.肺氣腫型年齡、男性比例、吸煙指數(shù)均高于氣道阻塞型

8、，體重指數(shù)(Body massindex, BMI)、第一秒用力呼氣容積(FEV1.0)占用力肺活量(FVC)的比值(FEV1.0/ FVC)、FEV1.0占預(yù)計(jì)值的百分比(FEV1.0％pred)均低于氣道阻塞型(P＜0.05)。
　　3.Spearman's等級(jí)相關(guān)性分析顯示吸煙指數(shù)與肺氣腫評(píng)分呈正相關(guān)(P＜0.05);FEV1.0/FVC、FEV1％pred與肺氣腫評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(P＜0.05)。
　　4.肺氣腫型COP

9、D合并肺癌患者中，病灶部位遠(yuǎn)離氣腫組比例高(69.1％)，但隨著肺氣腫嚴(yán)重程度增加，病灶靠近肺氣腫患者比例增加(P＜0.05)，并且靠近氣腫區(qū)域以周圍型腺癌為主。
　　第二部分:
　　1.COPD組年齡、男性比例、吸煙者比例均高于非COPD組和健康組(P＜0.05);COPD組病理類型主要為鱗癌，而非COPD組主要為非鱗癌(P＜0.05);TNM分期中，COPD組Ⅳ期比例小于非COPD組(P＜0.05)。
　　2.CO

10、PD組和非COPD組血清IL-17A、IL-17F、IL-22、IL-23和TNF-α水平均明顯高于健康組(P＜0.05)，但COPD組和非COPD組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。
　　3.亞組分析中，非COPD組Ⅰ-Ⅲa期患者Th17細(xì)胞因子水平高于Ⅲb-Ⅳ期(P＜0.05)。
　　4.校正年齡、性別、吸煙狀態(tài)后，血清Th17相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)增高，NSCLC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加(P＜0.05)。
　　5.相關(guān)性分析表明

11、IL-17A、IL-17F、IL-22、IL-23和TNF-α之間兩兩相關(guān)，相關(guān)系數(shù)0.646-0.888(P＜0.05)。
　　結(jié)論:1.COPD合并肺癌患者的臨床特征為男性、中央型鱗癌、中晚期腫瘤。
　　2.COPD合并肺癌患者中，腫瘤病灶部位遠(yuǎn)離肺氣腫區(qū)域居多，但隨著肺氣腫嚴(yán)重程度增加，病灶靠近肺氣腫患者比例增加，并且靠近氣腫區(qū)域以周圍型腺癌為主。
　　3.NSCLC患者血清Th17相關(guān)細(xì)胞因子水平明顯高于健康者