石墨烯基藥物載體的構(gòu)建及其在腫瘤診斷治療中的應(yīng)用.pdf

1、腫瘤診斷與治療一體化是一種新興的治療策略，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有明顯的優(yōu)越性。具體來說，腫瘤診斷與治療一體化是指利用成像手段對(duì)腫瘤進(jìn)行定位的同時(shí)實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤部位的藥物輸送，從而通過一次給藥達(dá)到同時(shí)診斷和治療的目的。發(fā)展兼具腫瘤成像、藥物靶向輸送和可控釋放的多功能藥物載體是該領(lǐng)域迫在眉睫的任務(wù)。本文提出了一類石墨烯基藥物載體，該藥物載體可利用SERS光譜作為腫瘤成像信號(hào)，同時(shí)實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向識(shí)別和藥物的可控釋放。這為腫瘤的精確診斷、診斷同時(shí)

2、治療和治療實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)提供了新的技術(shù)平臺(tái)，對(duì)實(shí)現(xiàn)腫瘤高效的個(gè)體化治療具有重要意義。本論文的主要工作如下:
　　(1)提出了一種石墨烯基雙靶向納米藥物載體，并利用該藥物載體對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行雙藥輸送。研究了在外部磁場(chǎng)作用下，該藥物載體的靶向特性，結(jié)果表明該藥物載體對(duì)乳腺癌細(xì)胞SKBR3表現(xiàn)出磁性及抗體雙靶向特性。利用SERS-熒光光譜實(shí)現(xiàn)了對(duì)腫瘤細(xì)胞的光學(xué)成像，同時(shí)研究了載體和藥物分子在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的動(dòng)態(tài)分布過程，結(jié)果表明，該藥物載體首先位于

3、溶酶體中，在溶酶體的酸性環(huán)境下，藥物從載體表面釋放;然后載體逃逸出溶酶體，位于細(xì)胞質(zhì)中，藥物分子則充滿整個(gè)細(xì)胞區(qū)域。細(xì)胞存活率實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，利用該雙靶向藥物載體進(jìn)行藥物運(yùn)輸，與非靶向藥物載體相比，抗腫瘤效率更高;雙藥聯(lián)合的治療方式相比于單一藥物具有更高的腫瘤細(xì)胞殺傷效率。此外，利用石墨烯表面藥物熒光隨藥物裝載量的變化研究了藥物的多層吸附機(jī)制，提供了一種可能的石墨烯表面藥物吸附模型。
　　(2)提出了一種基于雙硫鍵載藥的石墨烯基藥物

4、載體，研究了其在腫瘤細(xì)胞診斷與治療應(yīng)用中的可行性。在該藥物載體中，藥物分子通過雙硫鍵與石墨烯連接，與傳統(tǒng)的π-π吸附的載藥方式相比，具有更高的藥物裝載量。在相同的刺激條件下，雙硫鍵裝載的藥物的釋放效率也比π-π吸附的藥物的釋放效率更高。該藥物載體進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，藥物分子可以有效地被細(xì)胞內(nèi)的谷胱甘肽觸發(fā)釋放。利用石墨烯和藥物分子的本征SERS信號(hào)以及藥物分子的熒光信號(hào)研究了細(xì)胞內(nèi)的藥物釋放行為，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明SERS與熒光聯(lián)合光譜能夠靈敏地

5、監(jiān)控藥物釋放的動(dòng)態(tài)過程。
　　(3)提出了一種基于多肽修飾的石墨烯量子點(diǎn)細(xì)胞核靶向納米藥物載體。利用石墨烯量子點(diǎn)的小尺寸特性及多肽的細(xì)胞核膜穿透特性，將藥物輸送到細(xì)胞核內(nèi)，顯著提高細(xì)胞核內(nèi)的藥物濃度。細(xì)胞存活率實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，這種細(xì)胞核靶向的藥物載體可以顯著提高腫瘤殺傷效率。此外，石墨烯量子點(diǎn)與藥物分子構(gòu)成了FRET對(duì)，利用變化的FRET信號(hào)對(duì)細(xì)胞核進(jìn)行了成像分析并實(shí)時(shí)監(jiān)控了藥物釋放的動(dòng)態(tài)過程。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，F(xiàn)RET信號(hào)對(duì)石墨烯量子