肺鱗癌EGFR基因突變現(xiàn)狀調(diào)查及晚期EGFR突變肺鱗癌行EGFR-TKI治療療效分析.pdf

1、研究背景：
　　肺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一其死亡率在我國惡性腫瘤中居首位，近年來隨著環(huán)境污染等因素呈逐年增加的趨勢。十幾年來隨著基因工程技術(shù)的迅速發(fā)展及相關(guān)靶向治療藥物的不斷研發(fā)，肺癌的治療已邁入靶向時(shí)代。表皮生長因子受體絡(luò)氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）是目前肺小細(xì)胞癌中最為成熟和重要的靶向治療方法，在各大

2、指南中均已推薦用于EGFR敏感突變患者的一線治療，臨床已應(yīng)用較成熟的靶向藥有吉非替尼（如易瑞沙）、厄洛替尼（特羅凱）、埃克替尼（凱美納）、奧西替尼（塔格瑞斯）等。以TKIs位代表的靶向藥物于臨床治療中的廣泛應(yīng)用，開啟了NSCLC靶向治療的新階段，已有多項(xiàng)大型III期臨床研究[1-3]結(jié)果證實(shí)存在EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者一線應(yīng)用以吉非替尼、厄洛替尼、奧西替尼等TK

3、Is具有較好的臨床療效和安全性，有效率為70%~85%，PFS可達(dá)到8~13個(gè)月。肺鱗癌在NSCLC中發(fā)病率僅次于肺腺癌，但研究發(fā)現(xiàn)TKI藥物治療受益的人群往往是腺癌患者，因EGFR基因突變率低、數(shù)據(jù)采集困難等原因使得占NSCLC20%-30%的SQCLC的相關(guān)研究比較落后。肺鱗癌的靶向治療已成為當(dāng)前NSCLC研究領(lǐng)域中的熱點(diǎn)，已為晚期肺鱗癌患者生存獲益提供了更多選擇，目前對于EGFR基因突變發(fā)生率在國內(nèi)外仍存在不同報(bào)道，EGFR敏感突

4、變的晚期肺鱗癌應(yīng)用EGFR-TKI后的療效如何，存在很大爭議。我們對肺鱗癌根治術(shù)后及術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移患者的癌組織標(biāo)本行EGFR基因突變檢測，研究分析這些肺鱗癌患者的EGFR生物學(xué)特性；分析和探討晚期肺鱗癌患者應(yīng)用分子靶向藥物在治療中的價(jià)值。從而驗(yàn)證靶向治療在晚期肺鱗癌患者中的效果。
　　目的：
　　1、研究肺鱗癌術(shù)后及術(shù)后復(fù)發(fā)、初治確診IV期的肺鱗癌患者行EGFR基因檢測后的突變情況并探討EGFR基因敏感突變分布與其臨床、病理

5、特征間的關(guān)系。2、觀察EGFR基因敏感突變型晚期肺鱗癌患者接受靶向藥物吉非替尼治療后的無進(jìn)展生存期、生存期、藥物的毒性反應(yīng)，探討臨床、病理等相關(guān)因素間的關(guān)系。
　　方法：
　　1.收集青島大學(xué)附屬醫(yī)院胸外科2010年11月至2016年2月間確診為原發(fā)性肺癌的癌組織標(biāo)本89例，應(yīng)用擴(kuò)增突變阻滯系統(tǒng)（amplification refractory mutation system, ARMS）對癌組織行EGFR基因突變檢測，探討

6、EGFR基因在肺鱗癌中的突變情況及與取材方式、性別、年齡、是否抽煙、組織分型和病理分期等因素的聯(lián)系。2.收集我院2011年7月—2016年1月間經(jīng)病理檢測確診的24例IV期（第七版分期)或術(shù)后復(fù)發(fā)的肺鱗癌患者。EGFR基因檢測均發(fā)現(xiàn)存在敏感突變并接受以吉非替尼為一線治療方案，觀察及分析吉非替尼對EGFR突變的晚期肺鱗癌患者的療效，探討療效與年齡、吸煙、分化程度、靶點(diǎn)突變類型、ECOG等的關(guān)系。采用SPSS22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量

7、數(shù)據(jù)進(jìn)行t檢驗(yàn)、對無序計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)進(jìn)行卡方檢驗(yàn)，對單項(xiàng)有序計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)應(yīng)用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異顯著性標(biāo)準(zhǔn)。
　　結(jié)果：
　　1．89例肺癌活檢組織及蠟塊中共檢出11例（12.35%）EGFR基因發(fā)生突變，其中5例突變在第19外顯子框內(nèi)多核苷酸缺失，占總體的5.62%。2例為第21外顯子L858R突變，占總體的2.24％，1例為第21外顯子L861Q突變，占總體1．12%，1例為第18外顯子G719X突變，1例為第20外顯子S

8、768I突變，1例出現(xiàn)第21外顯子L858R突變和19外顯子框內(nèi)多核苷酸缺失，各占總體的1．12%。經(jīng)皮肺穿刺樣本20例檢測到1例，EGFR突變檢出率為5.0%；支氣管鏡活檢樣本8例檢測到1例存在EGFR突變檢出率為12.5%；淋巴結(jié)穿刺樣本1例，未檢出EGFR突變；術(shù)后病理石蠟切片59例有9例檢出EGFR突變，檢出率為15.25%。截止隨訪日期，隨訪的24例接受吉非替尼治療的晚期肺鱗癌患者，隨訪資料完整，CR患者0例，PR患者13例(

9、54.2％)，SD患者8例(33.3％)，PD患者3例(12.5％)。RR為54.2％，DCR為87.5％，中位PFS為6.3（0.5~17）個(gè)月，2年生存率16.7%，中位OS為15.7月。本研究不良反應(yīng)多為Ⅰ、Ⅱ級，皮膚紅疹、腹瀉、皮膚干燥和皮膚瘙癢居多。
　　結(jié)論：
　　1.肺鱗癌EGFR基因突變患者在女性、不吸煙組群中突變率較高，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2.EGFR-TKI（吉非替尼）對部分EGFR存在敏感突變的鱗癌患者生存