中國(guó)霍奇金淋巴瘤患者預(yù)后因素的探索.pdf

1、本文主要從以下幾個(gè)部分展開(kāi)論述:
　　第一部分 國(guó)際預(yù)后評(píng)分在當(dāng)代中國(guó)進(jìn)展期霍奇金淋巴瘤中的應(yīng)用價(jià)值分析
　　背景:更精準(zhǔn)識(shí)別不同復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者，然后將治療方案進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整，以提高治愈率，并避免過(guò)度治療以降低副作用發(fā)生率，是當(dāng)前(Hodgkin lymphoma，HL)研究的熱點(diǎn)。國(guó)際預(yù)后評(píng)分(International Prognostic Score，IPS)為進(jìn)展期HL傳統(tǒng)預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)，是1998年Hasenclev

2、er D等學(xué)者收集5000余名于1992年之前診治的西方進(jìn)展期HL患者的臨床資料分析所得。過(guò)去幾十年HL患者的生存較前明顯改善。尚無(wú)學(xué)者分析傳統(tǒng)IPS在當(dāng)代中國(guó)進(jìn)展期霍奇金淋巴瘤患者中的應(yīng)用價(jià)值。
　　方法:本研究是一項(xiàng)回顧性研究，納入了208例于1999.1至2015.4就診于北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院(Cancer Hospital Chinese Academy of MedicalSciences，CHCAMS)

3、的進(jìn)展期HL患者。所有患者的一線化療方案均為ABVD方案（阿霉素、博來(lái)霉素、長(zhǎng)春堿和達(dá)卡巴嗪），聯(lián)合或不聯(lián)合放療。收集208例患者的臨床資料并完成隨訪以明確無(wú)進(jìn)展生存（freedom from progression，F(xiàn)FP）和總生存(overall survival，OS)。使用log-rank法和cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析IPS及IPS中7項(xiàng)指標(biāo)的預(yù)后價(jià)值。本研究倫理方面符合赫爾辛基宣言，并獲CHCAMS倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。
　　結(jié)果

4、:中位隨訪時(shí)間79月（15-210月），患者5年FFP和5年OS分別為78.8％和86.0％，明顯優(yōu)于1998年傳統(tǒng)IPS研究所報(bào)道（5年FFP，66％;5年OS，78％）。IPS對(duì)208例患者仍具備有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的預(yù)后價(jià)值(對(duì)FFP, p=0.041，對(duì)OS，p=0.013)，但預(yù)測(cè)范圍較1998年傳統(tǒng)IPS研究所報(bào)道明顯縮小(5年FFP，85.2％-61.5％ vs.84％-42％;5年OS，94.1％-69.2％vs.89％-56％

5、)。且不同IPS得分組的FFP和OS生存曲線互相分開(kāi)較1998年報(bào)道不明顯，甚至不同組生存曲線出現(xiàn)交叉或重疊（例如IPS=0分組5年FFP低于IPS=1分組，85.2％ vs.87.2％）。多因素分析顯示僅有Ⅳ期和血紅蛋白＜105g/L是FFP(HR=2.219，95％ CI:1.148-3.948，p=0.016; HR=2.136，95％ CI:1.123-4.060，P=0.021)和OS的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)(HR=2.491,95％

6、CI:1.159-5.355, P=0.019; HR=2.345,95％ CI:1.099-5.042,P=0.028)。使用這兩項(xiàng)指標(biāo)建立的簡(jiǎn)單預(yù)后評(píng)分（每一項(xiàng)為1分）對(duì)患者的FFP和OS均具備有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的預(yù)后價(jià)值（p值均＜0.001），而且相鄰組的FFP具有顯著差異(5年FFP:0分組vs.1分組，85.9％ vs.76.1％，p=0.033;1分組vs.2分組，76.1％vs.58.2％，p＜0.001)，OS也顯著不同（5年

7、OS:0分組91.5％ vs.1分組84.6％，p=0.040，1分組84.6％ vs.2分組68.8％，P＜0.001），但預(yù)測(cè)范圍仍較1998年傳統(tǒng)IPS研究縮?。?年FFP，85.9％-58.2％ vs.84％-42％;5年OS，91.5％-68.8％ vs.89％-56％）。
　　結(jié)論:本研究得出傳統(tǒng)IPS評(píng)分在當(dāng)代中國(guó)進(jìn)展期HL患者中的應(yīng)用價(jià)值有所下降，有待于開(kāi)展更大樣本量的研究并納入更多指標(biāo)，分析建立當(dāng)代中國(guó)進(jìn)展期HL

8、患者的預(yù)后模型，從而實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)識(shí)別不同復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者，針對(duì)性給予個(gè)體化治療，提高治愈率并避免過(guò)度治療。我們的結(jié)論需要進(jìn)一步驗(yàn)證。
　　第二部分 進(jìn)展期經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤新預(yù)后指標(biāo)的探索
　　背景:國(guó)際預(yù)后評(píng)分(International Prognostic Score，IPS)為進(jìn)展期HL(HodgkinLymphoma，HL)的傳統(tǒng)預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)，有研究顯示IPS對(duì)當(dāng)代治療模式下的進(jìn)展期HL患者的應(yīng)用價(jià)值明顯下降。近些年不

9、斷有研究探索新的預(yù)后指標(biāo)。人們發(fā)現(xiàn)，在多種淋巴瘤患者中都存在血β2微球蛋白(beta-2 microglobulin，B2MG)水平升高且升高的B2MG水平是一項(xiàng)不良預(yù)后因素。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)PD-L1(programmed deathligand-1，程序性死亡因子配體-1)在多種惡性腫瘤中都有表達(dá)，且表達(dá)水平和預(yù)后密切相關(guān)。本研究探索血B2MG水平和組織PD-L1表達(dá)水平在當(dāng)代進(jìn)展期經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(Classical Hodgkin

10、 lymphoma，CHL)中的預(yù)后意義。
　　方法:本研究是一項(xiàng)回顧性研究，納入了202例于1998.1至2015.7就診于北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院(Cancer Hospital Chinese Academy of MedicalSciences，CHCAMS)的進(jìn)展期CHL患者。所有患者的一線化療方案均為ABVD方案，化療后聯(lián)合或不聯(lián)合放療。收集202例患者的臨床資料并完成隨訪以明確無(wú)進(jìn)展生存（freedom

11、from progression，F(xiàn)FP）、總生存(overall survival，OS)和淋巴瘤相關(guān)生存(Lymphoma-specific survival，LSS)。篩選2006.1至2015.7也就是近10年的患者，其中62例可于我院病理科獲得保存完好的組織標(biāo)本用以檢測(cè)PD-L1表達(dá)。使用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)來(lái)確定血B2MG水平二分類(lèi)的界值

12、。使用Log-rank法和Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析有預(yù)后意義的指標(biāo)。本研究倫理方面符合赫爾辛基宣言，并獲CHCAMS倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。
　　結(jié)果:1.中位隨訪時(shí)間85月（范圍12-218月），202例進(jìn)展期CHL患者5年FFP、5年OS、5年LSS分別為78.6％、88.3％和90.2％。2.5mg/L被定義為血B2MG水平二分類(lèi)化（高/低）的界值。與低血B2MG水平的患者比較，高血B2MG水平的患者年齡相對(duì)更大(p=0.005)，分

13、期相對(duì)較晚(p=0.010)，B癥狀的比例相對(duì)大(p=0.017)，LDH水平相對(duì)高(p=0.035)。而且兩組IPS評(píng)分的分布顯著不同，高血B2MG水平組IPS得分較高的患者相對(duì)多(p＜0.001)。IPS的7項(xiàng)臨床指標(biāo)中，與高血B2MG水平具有顯著相關(guān)性的有年齡≥45歲、Ⅳ期、血紅蛋白＜105g/L、白細(xì)胞≥15 G/L、血淋巴細(xì)胞減少（p值分別為0.028、0.003、0.009、0.006、0.012）。
　　結(jié)論:本研究

14、得出，基線血B2MG水平對(duì)進(jìn)展期CHL具有較好的預(yù)后意義，且在一定程度上改善了傳統(tǒng)IPS在現(xiàn)代治療模式下的CHL的預(yù)后價(jià)值。組織PD-L1表達(dá)水平有一定的預(yù)后意義，但其預(yù)后意義并不獨(dú)立于傳統(tǒng)IPS。我們的研究結(jié)論需要多中心、大樣本以及更長(zhǎng)時(shí)間隨訪的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。
　　第三部分 我院早期霍奇金淋巴瘤預(yù)后因素分析
　　背景:更精準(zhǔn)識(shí)別不同復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者，然后將治療方案進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整，以提高治愈率，并避免過(guò)度治療以降低毒副作用發(fā)

15、生率，是當(dāng)前(Hodgkin lymphoma，HL)研究的熱點(diǎn)。關(guān)于早期霍奇金淋巴瘤的不良預(yù)后因素，目前國(guó)際未達(dá)成一致，不同機(jī)構(gòu)探究得出的結(jié)論各不相同。本研究探索分析中國(guó)早期HL人群的預(yù)后指標(biāo)。
　　方法:本研究是一項(xiàng)回顧性研究，納入了529例于1999.1至2015.4就診于北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院(Cancer Hospital Chinese Academy of MedicalSciences，CHCAMS)

16、的早期HL患者。所有患者的一線化療方案均為ABVD方案聯(lián)合放療。
　　結(jié)果:中位隨訪時(shí)間96月（范圍20-217月），529例早期HL患者5年FFP、5年LSS和5年OS分別為90.1％、98.2％和96.7％。按照German Hodgkin Study Group(GHSG)預(yù)后評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者分組，預(yù)后良好的患者和預(yù)后不良的患者的生存均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(5年FFP，93.4％ vs.88.7％，p=0.195;5年LSS，97.0

17、％ vs.96.5％，p=0.460;5年OS,97.0％ vs.95.9％, p=0.876)。按照European Organization forResearch and Treatment of Cancer(EORTC)預(yù)后評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者分組，生存也均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（5年FFP，92.7％ vs.88.3％，p=0.093;5年LSS，97.5％ vs.96.0％，p=0.094;5年OS，97.5％ vs.95.2％，p=0.