用分子動力學(xué)和分子對接方法研究HIV-1整合酶與抑制劑的相互作用.pdf

1、近20年來,計算機輔助輔助藥物設(shè)計及其相關(guān)技術(shù)得到了廣泛的應(yīng)用,特別是在藥物開發(fā)的過程中起著日益重要的作用.論文主要包括以下三個方面的工作:HIV-1整合酶與抑制劑金精三羧酸(Aurin)復(fù)合物的分子動力學(xué)模擬;HIV-1整合酶與抑制劑紫草酸(M<,5>22)和紫草酸B(M<,5>32)結(jié)合模式的研究;以及HIV-1整合酶C端結(jié)構(gòu)域與DNA的結(jié)合位點研究.X-ray和NMR實驗已經(jīng)給出了HIV-1整合酶三個結(jié)構(gòu)域的結(jié)構(gòu),這為基于受體結(jié)構(gòu)

2、的藥物設(shè)計提供了條件.通過將HIV-1整合酶與已知的抑制劑Aurin小分子對接,我們得到了它們未知的復(fù)合物結(jié)構(gòu),然后對復(fù)合物進(jìn)行了950 ps的MD模擬,研究HIV-1整合酶與Aurin的相互作用和結(jié)合模式.MD模擬顯示,對接的復(fù)合物結(jié)構(gòu)穩(wěn)定.M<,5>22和M<,5>32是從草本植物丹參(Salvia moltiorrhiza)中分離提取出來的水溶性成分.它們是高效的抗HIV-1整合酶抑制劑,體內(nèi)和體外都能有效地抑制HIV-1的復(fù)制,

3、并且在很高的濃度下,對H9細(xì)胞都沒有毒性.通過將M<,5>22和M<,5>32與HIV-1整合酶對接研究發(fā)現(xiàn),它們與HIV-1整合酶結(jié)合的位點與已知的HIV-1整合酶與5-CITEP復(fù)合物結(jié)構(gòu)中5-CITEP的位置一致.M<,5>22和M<,5>32的最低對接能與它們抑制3'端鏈加工過程和鏈轉(zhuǎn)移過程的IC50實驗值相符.分子對接所得到的結(jié)果為我們提供了較詳細(xì)的HIV-1整合酶與M<,5>22和M<,5>32的結(jié)合信息,這將為我們了解M<

4、,5>22和M<,5>32的抑制機理提供幫助,并有助于設(shè)計出新的具有更好的抑制效果的先導(dǎo)化合物.在此基礎(chǔ)上,該工作還根據(jù)M<,5>32的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了分子改造,并與HIV-1整合酶進(jìn)行對接.HIV-1整合酶是HIV-1病毒復(fù)制過程中不可缺少的一種酶,它負(fù)責(zé)將病毒DNA整合到宿主DNA上.該工作用六種不同的二核苷酸小分子代替DNA片段與HIV-1整合酶的C端區(qū)域二聚體對接,發(fā)現(xiàn)二核苷酸小分子與整合酶C端區(qū)域的結(jié)合位點處于C端二聚體的外側(cè)對稱區(qū)