輕度認(rèn)知障礙和主觀認(rèn)知下降患者多模態(tài)功能磁共振成像研究.pdf

1、研究背景：
　　阿爾茨海默病(AD)是老年人群中最常見(jiàn)的癡呆類(lèi)型，主要表現(xiàn)為進(jìn)行性、不可逆性的認(rèn)知功能下降。人腦中，細(xì)胞外β淀粉樣蛋白(Aβ)和細(xì)胞內(nèi)磷酸化tau蛋白的過(guò)量聚積被認(rèn)為是AD富有特征性的病理改變。近年來(lái)，隨著全球人口老齡化程度的日益加劇，AD的發(fā)病率越來(lái)越高，然而目前并沒(méi)有十分有效的治療藥物;這將會(huì)給患者本人及其家屬乃至整個(gè)社會(huì)帶來(lái)巨大的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，探索AD發(fā)病前期階段（前驅(qū)期和臨床前期）大腦生物標(biāo)志物改變

2、將有助于對(duì)其進(jìn)行早期干預(yù)、早期治療，從而延緩病情的進(jìn)展。
　　輕度認(rèn)知障礙(MCI)被認(rèn)為是AD發(fā)病的前驅(qū)期階段，主要表現(xiàn)為記憶力、注意力、語(yǔ)言和視空間等認(rèn)知功能不同程度的輕度下降。MCI是一個(gè)異質(zhì)性的群體?？v向研究表明，每年約8.3～28％的MCI患者會(huì)進(jìn)展為AD，而超過(guò)半數(shù)的MCI患者在10年的隨訪過(guò)程中不會(huì)進(jìn)展為AD。因此，根據(jù)MCI在隨訪中是否進(jìn)展為AD可將其分為進(jìn)展型MCI和穩(wěn)定型MCI。盡管既往神經(jīng)影像學(xué)研究報(bào)道，與穩(wěn)

3、定型MCI相比，進(jìn)展型MCI會(huì)出現(xiàn)腦功能網(wǎng)絡(luò)不同程度的改變，但是這種腦功能網(wǎng)絡(luò)改變的潛在病理生理機(jī)制仍不清楚。
　　采用氟脫氧葡萄糖-正電子發(fā)射斷層顯像(FDG-PET)和單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像技術(shù)(SPECT)，一些研究報(bào)道腦代謝/灌注改變能夠用來(lái)預(yù)測(cè)MCI向AD轉(zhuǎn)化且有著較高的準(zhǔn)確性。并且，聯(lián)合腦代謝/灌注改變、神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試和海馬體積能夠顯著提高預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。但是，PET和SPECT的放射性、圖像分辨率低和耗時(shí)長(zhǎng)等缺點(diǎn)在一

4、定程度上限制了其在臨床上的應(yīng)用。動(dòng)脈自旋標(biāo)記磁共振技術(shù)(ASL-MRI)是一種功能磁共振成像技術(shù)，不僅能夠檢測(cè)大腦血流的變化，而且具有無(wú)創(chuàng)、無(wú)輻射和獲取時(shí)間短等優(yōu)勢(shì)。我們推測(cè)采用ASL-MRI方法獲得的腦血流改變有望替代FDG-PET和SPECT技術(shù)來(lái)預(yù)測(cè)MCI的進(jìn)展。
　　主觀認(rèn)知下降(SCD)被認(rèn)為是AD的臨床前期階段，表現(xiàn)為患者主訴記憶力下降，而認(rèn)知評(píng)估卻表現(xiàn)為正常水平。該現(xiàn)象在老年人群中十分常見(jiàn)。最近的縱向研究表明，每年大

5、約有6.6％的SCD患者會(huì)進(jìn)展為MCI，而約2.3％的SCD患者甚至?xí)M(jìn)一步進(jìn)展為AD。更重要的一點(diǎn)，與腦Aβ水平低的SCD患者相比，腦Aβ水平高的SCD患者更易進(jìn)展為MCI或AD。盡管神經(jīng)影像學(xué)研究已經(jīng)闡明SCD患者出現(xiàn)了大腦功能網(wǎng)絡(luò)的變化，但是大腦不同的Aβ水平對(duì)SCD患者腦功能網(wǎng)絡(luò)的影響仍不明確。
　　因此，本研究采用快速特征向量中心度圖(fECM)的方法來(lái)研究進(jìn)展型MCI和穩(wěn)定型MCI患者全腦功能網(wǎng)絡(luò)的變化，并進(jìn)一步分析進(jìn)

6、展型MCI和穩(wěn)定型MCI腦網(wǎng)絡(luò)改變與認(rèn)知功能和腦脊液生物標(biāo)志物的關(guān)系（實(shí)驗(yàn)一）;采用ASL-MRI技術(shù)探索腦血流改變能否預(yù)測(cè)MCI的進(jìn)展，并評(píng)估聯(lián)合腦血流變化、神經(jīng)心理測(cè)試和海馬體積預(yù)測(cè)MCI向AD進(jìn)展的能力（實(shí)驗(yàn)二）;采用fECM方法研究SCD+（高Aβ水平的SCD患者）和SCD-（低Aβ水平的SCD患者）全腦功能網(wǎng)絡(luò)的變化（實(shí)驗(yàn)三）。
　　方法：
　　實(shí)驗(yàn)一:該實(shí)驗(yàn)共納入21例進(jìn)展型MCI患者、33例穩(wěn)定型MCI患者和2

7、9例正常對(duì)照(NC)。所有受試者均采集神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試、結(jié)構(gòu)MRI、靜息態(tài)功能MRI和腦脊液生物標(biāo)志物(Aβ1-42，總tau蛋白(t-tau)和磷酸化tau蛋白(p-tau181))數(shù)據(jù)。采用基于靜息態(tài)功能MRI的fECM方法來(lái)研究三組人之間的腦功能網(wǎng)絡(luò)的變化。接著，我們提取了進(jìn)展型MCI和穩(wěn)定型MCI之間有顯著特征向量中心度(EC)差異腦區(qū)的EC值。最后，利用Pearson相關(guān)分析來(lái)研究有差異腦區(qū)EC值與認(rèn)知功能和腦脊液生物標(biāo)志物的關(guān)

8、系。
　　實(shí)驗(yàn)二:該實(shí)驗(yàn)共納入19例進(jìn)展型MCI患者和30例穩(wěn)定型MCI患者。所有受試者均采集神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試、結(jié)構(gòu)MRI和ASL-MRI數(shù)據(jù)。利用ASL軟件包對(duì)ASL-MRI數(shù)據(jù)進(jìn)行處理得到腦血流圖，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較進(jìn)展型MCI和穩(wěn)定型MCI患者腦血流變化的差異。兩組人之間存在顯著腦血流差異腦區(qū)的腦血流值被提取出來(lái)。另外，我們采用logistic回歸模型來(lái)評(píng)價(jià)ASL腦血流改變、神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試和海馬體積（單一和三者聯(lián)合）預(yù)測(cè)M

9、CI進(jìn)展的能力（敏感性、特異性和AUC）。
　　實(shí)驗(yàn)三:該實(shí)驗(yàn)共納入25例SCD患者和32例NC，所有受試者均采集神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試、結(jié)構(gòu)MRI、靜息態(tài)功能MRI和淀粉樣蛋白-正電子發(fā)射斷層顯像(PET)數(shù)據(jù)。根據(jù)具有代表性腦區(qū)平均的標(biāo)準(zhǔn)化攝取值比(SUVR)閾值為1.11，進(jìn)一步將SCD和NC分為Aβ+組和Aβ-組。為了避免NC組中高的Aβ水平對(duì)結(jié)果的影響，本研究只納入21例NC-。同樣的，我們采用fECM的方法來(lái)研究三組人群之間的

10、腦功能網(wǎng)絡(luò)的改變。其中，SCD+與SCD-/NC-之間存在顯著EC差異腦區(qū)的EC值被提取出來(lái)，采用Pearson相關(guān)分析來(lái)研究這些差異腦區(qū)的EC值與認(rèn)知和平均SUVR的關(guān)系。
　　結(jié)果：
　　實(shí)驗(yàn)一:與穩(wěn)定型MCI相比，進(jìn)展型MCI出現(xiàn)左側(cè)顳極和海馬旁回EC減低，而左側(cè)額中回EC增加。另外，與NC比較，進(jìn)展型MCI出現(xiàn)右側(cè)海馬和雙側(cè)海馬旁回EC減低，而穩(wěn)定型MCI出現(xiàn)右側(cè)額中回和頂上小葉EC減低。相關(guān)分析顯示，在進(jìn)展型MCI

11、中，左側(cè)顳極的EC值與韋氏記憶量表-邏輯記憶的延遲回憶得分呈正相關(guān)(r=0.467，p=0.044)，而與腦脊液t-tau蛋白水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.509，p=0.026)。
　　實(shí)驗(yàn)二:與穩(wěn)定型MCI相比，進(jìn)展型MCI出現(xiàn)左側(cè)楔前葉局部腦血流減低。左側(cè)楔前葉的腦血流值能夠預(yù)測(cè)MCI向AD的進(jìn)展，敏感性89.5％，特異性66.7％和AUC值為0.809，其預(yù)測(cè)能力顯著高于神經(jīng)心理測(cè)試(63.2％，80％和0.772)和海馬體積(

12、68.4％，83.3％和0.788)。并且，腦血流值聯(lián)合神經(jīng)心理測(cè)試和海馬體積可以顯著提高預(yù)測(cè)能力(94.7％，90％和0.946)。
　　實(shí)驗(yàn)三:與SCD-組相比，SCD+組出現(xiàn)雙側(cè)舌回EC的減低。與NC-組相比，SCD+組出現(xiàn)雙側(cè)舌回、右側(cè)頂下小葉和右側(cè)額下回EC的減低，而SCD-組并未出現(xiàn)大腦EC的改變。相關(guān)分析表明，在SCD+組中雙側(cè)舌回的EC值與平均SUVR呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.649，p=0.042)。
　　結(jié)

13、論：
　　綜上所述，我們的研究主要存在以下三項(xiàng)意義:(1)在腦網(wǎng)絡(luò)水平，進(jìn)展型MCI和穩(wěn)定型MCI有著不同的內(nèi)在腦功能網(wǎng)絡(luò)的改變。其中，進(jìn)展型MCI主要出現(xiàn)海馬網(wǎng)絡(luò)的破壞，而穩(wěn)定型MCI主要出現(xiàn)右側(cè)額頂網(wǎng)絡(luò)的損傷。重要的是，在進(jìn)展型MCI中,腦功能網(wǎng)絡(luò)改變與AD病理改變存在顯著相關(guān)性，這進(jìn)一步幫助我們理解進(jìn)展型MCI潛在的病理生理變化。(2)用ASL-MRI測(cè)得的腦血流改變能夠有效地預(yù)測(cè)MCI向AD的進(jìn)展，說(shuō)明ASL-MRI技術(shù)可

14、能是檢測(cè)MCI病情進(jìn)展的一項(xiàng)實(shí)用的技術(shù)。腦血流改變的預(yù)測(cè)能力顯著高于神經(jīng)心理測(cè)試和海馬體積;并且，聯(lián)合ASL腦血流改變、神經(jīng)心理測(cè)試和海馬體積預(yù)測(cè)得到的準(zhǔn)確性是最高的。由于ASL-MRI和結(jié)構(gòu)MRI能夠在一次掃描中獲得，而神經(jīng)心理測(cè)試是臨床必備的檢查，我們希望三者的聯(lián)合能夠成為一種用于臨床預(yù)測(cè)MCI向AD進(jìn)展較為實(shí)用的方法。(3)大腦不同的Aβ水平沉積能夠影響SCD患者大腦功能網(wǎng)絡(luò)的變化。其中，SCD-患者大腦功能網(wǎng)絡(luò)并未受損，所以該人