肽的定量構(gòu)效關(guān)系研究.pdf

1、從分子結(jié)構(gòu)表征和定量構(gòu)效關(guān)系(quantitative structure-activity relationship, QSAR)建模方法與技術(shù)這兩個(gè)關(guān)鍵內(nèi)容出發(fā)，對(duì)48個(gè)苦味二肽、58個(gè)血管收縮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、31個(gè)血管舒緩激肽促進(jìn)劑、21個(gè)后葉催產(chǎn)素、152個(gè)HLA-A*0201限制性CTL表位和34個(gè)抗菌肽進(jìn)行了定量構(gòu)效關(guān)系研究以及建模方法與技術(shù)的比較研究。 分子結(jié)構(gòu)表征是定量構(gòu)效關(guān)系研究的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)。結(jié)構(gòu)描述子能否

2、反映分子與生物活性相關(guān)的結(jié)構(gòu)信息，決定了定量構(gòu)效關(guān)系研究的成敗。文中提出的兩種氨基酸結(jié)構(gòu)描述子矢量VSTV和VHSE均來(lái)源于主成分特征提取的思路。其中VSTV(principal component score vector of structural and topological variables)來(lái)源于20種天然氨基酸的25種拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)信息，并通過(guò)主成分分析而產(chǎn)生。由于VSTV是基于氨基酸的結(jié)構(gòu)和拓?fù)湫再|(zhì)，因此具有計(jì)算方法簡(jiǎn)便，不

3、依賴實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以及拓展性能好等優(yōu)點(diǎn)。VHSE(principal component score vector of hydrophilicity, steric, and electronic properties)則是來(lái)源于20種天然氨基酸的50種物理化學(xué)性質(zhì)，通過(guò)對(duì)其中18個(gè)疏水性質(zhì)，17個(gè)立體性質(zhì)和15個(gè)電性性質(zhì)分別進(jìn)行主成分分析而產(chǎn)生。其中VHSE1、VHSE2代表氨基酸的疏水性特征；VHSE3、VHSE4代表氨基酸的立體特征；

4、VHSE5~VHSE8則代表氨基酸的電性特征。與z標(biāo)度以及其它氨基酸描述子相比，VHSE具有物化意義明確、信息量大和結(jié)果更易解釋等特點(diǎn)。從上述的6個(gè)肽體系的構(gòu)效關(guān)系研究結(jié)果看，VSTV和VHSE能較好地表征肽分子與生物活性相關(guān)的結(jié)構(gòu)信息，并取得了與已有文獻(xiàn)結(jié)果相當(dāng)或更優(yōu)的結(jié)果。 建模方法與技術(shù)是定量構(gòu)效關(guān)系研究的一個(gè)重要內(nèi)容。在進(jìn)行定量構(gòu)效關(guān)系研究的同時(shí)，詳細(xì)地比較分析了多元線性回歸(multiple linear regre

5、ssion, MLR)、主成分回歸(principal component regression, PCR)、偏最小二乘回歸(partial least squares, PLS)、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(artificial neural network, ANN)和支持向量機(jī)(support vector machine, SVM)在線性或非線性體系的應(yīng)用，其間包含了變量篩選和模型驗(yàn)證方法的研究和討論。研究結(jié)果顯示：經(jīng)典的MLR在滿足相關(guān)條件

6、的前提下，通?？梢匀〉幂^好的結(jié)果。PCR和PLS可以較好地解決變量數(shù)較多且存在多重共線性的情況，并且在大多數(shù)情況下PLS結(jié)果要優(yōu)于PCR。當(dāng)結(jié)構(gòu)描述子與生物活性存在非線性的關(guān)系時(shí)，BP-ANN是一種較好的選擇。文中由于采用了驗(yàn)證集對(duì)過(guò)擬合現(xiàn)象進(jìn)行了適當(dāng)控制，使得BP-ANN的預(yù)測(cè)能力有了較大幅度的提高。SVM作為一種新的機(jī)器學(xué)習(xí)方法，在本文的構(gòu)效關(guān)系研究中亦取得了較優(yōu)的結(jié)果，尤其是SVM能較好的解決小樣本、非線性、高維數(shù)和局部最小等實(shí)際

7、問(wèn)題，并且從原理上解決了其它算法常見(jiàn)的過(guò)擬合現(xiàn)象，使得SVM在構(gòu)效關(guān)系研究中具有廣闊的應(yīng)用前景。但是作為一種新的學(xué)習(xí)方法，SVM在參數(shù)選擇等問(wèn)題上還有待進(jìn)一步研究。 在構(gòu)效關(guān)系研究中，變量篩選是十分重要的一個(gè)環(huán)節(jié)。文中采用了多元線性逐步回歸(stepwise multiple regression, SMR)和遺傳算法(genetic algorithms, GA)與偏最小二乘相結(jié)合的算法即GA-PLS進(jìn)行變量篩選。研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)

8、變量數(shù)≤50時(shí)，SMR通?？梢匀〉幂^好的結(jié)果，且與GA-PLS結(jié)果無(wú)顯著性差異；而當(dāng)變量數(shù)較多時(shí)，GA-PLS為較好的選擇。但是GA-PLS結(jié)果常常存在一定的過(guò)擬合現(xiàn)象，因此還需對(duì)模型進(jìn)行必要的外部驗(yàn)證。 模型驗(yàn)證是QSAR研究中的必不可少的一步。文中將全部樣本通過(guò)D-optimal技術(shù)劃分為訓(xùn)練集和預(yù)測(cè)集兩個(gè)部分，由訓(xùn)練集樣本建立QSAR模型，通過(guò)內(nèi)部和外部雙重驗(yàn)證來(lái)對(duì)模型進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。文中采用的內(nèi)部驗(yàn)證方法有留一法(lea

9、ve one out, LOO)、留組法(leave 1/n out，LNO)、留多法(leave many out, LMO)以及Y隨機(jī)排序驗(yàn)證(Y random permutations test)。在內(nèi)部驗(yàn)證的基礎(chǔ)上，利用預(yù)測(cè)集樣本對(duì)模型進(jìn)行外部預(yù)測(cè)能力的評(píng)價(jià)，同時(shí)采用了多種評(píng)價(jià)函數(shù)以確保所得模型的真實(shí)有效性。 以下為PLS對(duì)上述6個(gè)肽體系建模的主要統(tǒng)計(jì)結(jié)果，對(duì)于每個(gè)肽體系，其R2、Q2和Q2ext依次為：(1)VSTV

10、描述子：①0.816, 0.659, 0.762; ②0.846, 0.797, 0.706; ③0.814, 0.647, 0.745; ④0.746, 0.551, 0.755; ⑤0.703, 0.547, 0.404; ⑥0.782, 0.706, 0.531; (2)VHSE描述子：①0.902, 0.807, 0.847; ②0.798, 0.708, 0.745; ③0.873, 0.758, 0.856; ④0.909,

11、 0.667, 0.968; ⑤0.755, 0.621, 0.665; ⑥0.851, 0.787, 0.480。 從以上結(jié)果中可以看出，VSTV和VHSE兩種描述子在前5個(gè)肽體系中取得了較好的建模結(jié)果，而對(duì)于第6個(gè)體系，由于描述子變量與生物活性之間存在一定的非線性關(guān)系，使得PLS模型的預(yù)測(cè)能力相對(duì)較低。而采用BP-ANN進(jìn)行建模時(shí)，模型的預(yù)測(cè)能力有了較大幅度的提高，相應(yīng)的R2、Q2和Q2ext分別為(1)VSTV描述子：⑥