功能基因組學(xué)和化學(xué)信息學(xué)協(xié)同的藥物研發(fā)數(shù)據(jù)挖掘方法.pdf

1、藥物研發(fā)是一個(gè)需要涉及到數(shù)學(xué)、化學(xué)、生物學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)等各個(gè)專業(yè)領(lǐng)域的綜合過(guò)程。新藥研發(fā)中的關(guān)鍵一環(huán)是找到藥物的作用靶點(diǎn)和作用機(jī)理，人類基因組草圖繪制完成后，人們普遍認(rèn)為，利用大規(guī)模高通量的組學(xué)技術(shù)和生物信息學(xué)技術(shù)，藥物機(jī)理的發(fā)現(xiàn)會(huì)呈現(xiàn)一個(gè)幾何級(jí)的增長(zhǎng)。但事實(shí)上藥物研發(fā)的速度這些年來(lái)并沒發(fā)生太大的改善，究其原因，主要在于對(duì)高通量數(shù)據(jù)分析方法的滯后。傳統(tǒng)的分析方法只是在藥物實(shí)驗(yàn)組的基因表達(dá)數(shù)據(jù)和對(duì)照組表達(dá)數(shù)據(jù)比較，選出其中表達(dá)量水平差別比

2、較大的差異基因，然后在里面挑選基因來(lái)一個(gè)個(gè)驗(yàn)證，這種做法無(wú)異于大海撈針。
　　 為了解決這個(gè)問(wèn)題，本論文首先設(shè)計(jì)了一種大規(guī)模的跨物種跨平臺(tái)整合藥物轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)來(lái)挖掘藥物機(jī)理、副作用或老藥新用以及分析組合用藥的方法CGEMining，通過(guò)將各種不同實(shí)驗(yàn)中的動(dòng)物疾病模型的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)和藥物干擾的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)起來(lái)，并且關(guān)聯(lián)到細(xì)節(jié)的功能模塊，然后從這些關(guān)聯(lián)中挖掘出已知功能的小分子的未知的能治療其他疾病的功能，以及這些小分子的一些未知的副作

3、用，并且深入探討其中的機(jī)理。其中使用到的主要方法是直系同源轉(zhuǎn)換、GO富集分析以及基于KS檢驗(yàn)的比較方法。而對(duì)于一些未知機(jī)理的藥物小分子，也可以利用CGEMining方法通過(guò)比較分析，挖掘出其潛在的作用靶點(diǎn)，然后利用化學(xué)信息學(xué)中的分子對(duì)接方法來(lái)進(jìn)一步確認(rèn)CGEMining挖掘的結(jié)果，本文中使用了一組針對(duì)糖尿病的新的藥物分子作為例子來(lái)說(shuō)明此過(guò)程，并且發(fā)現(xiàn)PPARgamma是其潛在的作用靶點(diǎn)。同樣對(duì)包含多種成分的中藥復(fù)方，CGEMining方

4、法也能挖掘出其復(fù)雜的作用機(jī)理，而且能夠發(fā)現(xiàn)其新的功能。本文中挖掘出了治療肝纖維化的復(fù)方扶正化瘀膠囊的降血糖等的新作用。除了CGEMining方法之外，本論文中還開發(fā)一種新的基于蛋白序列數(shù)據(jù)和化學(xué)信息學(xué)協(xié)同的藥物數(shù)據(jù)挖掘的方法VIScreen，通過(guò)利用化學(xué)信息學(xué)的結(jié)構(gòu)信息來(lái)建立病毒蛋白序列和藥物小分子之間的聯(lián)系，以達(dá)到快速挖掘病毒藥物與靶點(diǎn)結(jié)合的信息以及輔助新藥研發(fā)的效果。最后，本論文還介紹了一種單獨(dú)使用基因轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的藥物小分子機(jī)理挖掘