核苷(酸)類(lèi)似物治療慢性乙型肝炎過(guò)程中多重耐藥HBV毒株的進(jìn)化.pdf

1、目的:研究核苷(酸)類(lèi)似物(NAs)治療慢性乙型肝炎(CHB)過(guò)程中多重耐藥乙型肝炎病毒(HBV)株的演變規(guī)律及多重耐藥形成機(jī)制。
　　 方法:
　　 1.706例接受NAs抗病毒治療過(guò)程中療效不佳的CHB患者,對(duì)其血清HBVDNA進(jìn)行PCR擴(kuò)增后直接測(cè)序,分析其RT區(qū)序列特征；
　　 2.準(zhǔn)種分析采用“PCR-克隆-測(cè)序”方法,對(duì)5例臨床資料完整、具有代表性意義的患者的15份血清樣本進(jìn)行研究。并對(duì)其中4例患者連

2、續(xù)血清樣本進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè),分析不同時(shí)間點(diǎn)血清標(biāo)本HBV毒株準(zhǔn)種特征。
　　 結(jié)果:
　　 1.在不同NAs單藥、序貫或聯(lián)合治療CHB過(guò)程中療效不佳的706例患者中發(fā)現(xiàn)多重耐藥25例。總的多重耐藥檢出率為3.5％,其中,LAM、ADV雙重耐藥檢出率為72％,LAM、ADV、ETV三重耐藥檢出率為28％；
　　 2.多重耐藥的出現(xiàn)不僅可導(dǎo)致病毒學(xué)反彈、生化學(xué)突破、肝炎復(fù)發(fā),還可引起肝衰竭導(dǎo)致患者死亡；
　　 3

3、.克隆分析發(fā)現(xiàn)準(zhǔn)種的進(jìn)化過(guò)程可分為以下三種模式:
　　 ①在序貫治療過(guò)程中,患者體內(nèi)準(zhǔn)種可由對(duì)單藥耐藥克隆進(jìn)化到單藥耐藥克隆和多重耐藥克隆的混合克?。?br>　　 ②序貫治療過(guò)程中準(zhǔn)種從單藥耐藥克隆全部演變?yōu)槎嘀啬退幙寺。?br>　　 ③在藥物的選擇壓力下,患者體內(nèi)準(zhǔn)種可由多重耐藥克隆為主聯(lián)合單藥耐藥克隆的混合克隆進(jìn)化到以復(fù)制能力更強(qiáng)的單藥耐藥克隆為優(yōu)勢(shì)準(zhǔn)種。
　　 4.根據(jù)準(zhǔn)種特征,3例多重耐藥患者采取ETV+AD

4、V挽救治療,血清HBV DNA水平于12周內(nèi)降至檢測(cè)水平以下。
　　 結(jié)論:
　　 1.NAs單藥、序貫或聯(lián)合治療過(guò)程中均可誘導(dǎo)多重耐藥株的出現(xiàn)；
　　 2.多重耐藥株的出現(xiàn)不但可導(dǎo)致病毒學(xué)突破,還可引起肝衰竭導(dǎo)致患者死亡；
　　 3.克隆分析可發(fā)現(xiàn)各種耐藥類(lèi)型的HBV毒株,多位點(diǎn)聯(lián)合變異可出現(xiàn)在同一HBV DNA基因組上；
　　 4.HBV誰(shuí)種動(dòng)態(tài)變化過(guò)程可能與藥物選擇壓力、病毒復(fù)制能力、復(fù)制空