丙酮酸乙酯對祼鼠胰腺癌生長的抑制作用.pdf

1、背景:在世界上與癌癥相關(guān)性的死亡原因中胰腺癌占第四位，且其預(yù)后很差。它的5年生存率僅在5％左右，且確診后存活時(shí)間僅6個(gè)月。直到現(xiàn)在，胰腺癌的治療方案仍停留在外科切除術(shù)上。但由于胰腺癌的侵襲性，大部分胰腺癌患者在確診時(shí)已發(fā)生早期轉(zhuǎn)移，僅有少數(shù)患者具備手術(shù)條件。即使在有條件進(jìn)行手術(shù)治療的患者中，由于早期復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的發(fā)生，該類患者的長期預(yù)后結(jié)果并不令人滿意。盡管在胰腺癌的生物學(xué)認(rèn)知方面取得很大進(jìn)展，但涉及到早期轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)以及術(shù)后恢復(fù)等方面的分

2、子及細(xì)胞機(jī)制仍知之甚少。在我國，隨著人們生活水平的提高，胰腺癌發(fā)病率有逐年增高的趨勢。近年來，大量研究發(fā)現(xiàn)，炎癥在腫瘤形成、生長和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用，而免疫細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、樹突細(xì)胞和中性粒細(xì)胞則通過分泌大量細(xì)胞因子促進(jìn)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移，這些細(xì)胞因子包括早期釋放的因子如血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-6和晚釋放因子高遷移率族蛋白(HMGB)1。這些炎癥因子不僅為腫瘤的生長提供了所需的微環(huán)境，且在

3、誘發(fā)及促進(jìn)腫瘤的發(fā)展及轉(zhuǎn)移中發(fā)揮了重要的作用。
　　 丙酮酸乙酯(EP)是一種化工原料，大量研究發(fā)現(xiàn)，丙酮酸乙酯能夠降低膿毒癥及系統(tǒng)性炎癥對小鼠的致死率，并且在休克、缺血-再灌注損傷及急性胰腺炎等動(dòng)物模型中具備改善器官損傷及功能紊亂的作用。EP不僅在機(jī)體內(nèi)外都可阻止NF-κB信號通道的激活亦可抑制炎癥因子如TNF-α、IL-1β、IL-6、HMGB-1的釋放。我們體外研究發(fā)現(xiàn)，EP通過抑制HMGB1的表達(dá)，進(jìn)而抑制胰腺癌細(xì)胞增殖

4、和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，本研究在前期體外研究基礎(chǔ)上，有理由推測EP在有機(jī)體內(nèi)也可能通過抑制炎癥因子的釋放從而抑制腫瘤的生長。故構(gòu)建異位移植胰腺癌動(dòng)物模型，探索EP在體內(nèi)對胰腺癌生長的抑制作用。
　　 目的:探索丙酮酸乙酯對裸鼠胰腺癌的生長抑制作用及其可能機(jī)制。
　　 方法:選用人胰腺癌細(xì)胞系SW1990構(gòu)建裸鼠胰腺癌動(dòng)物模型，不同劑量的丙酮酸乙酯(50mg/kg和100mg/kg)在裸鼠注射人胰腺癌細(xì)胞系SW1990后1小時(shí)開始

5、應(yīng)用（早期治療組），腹腔注射，每日一次，連續(xù)14天;另組動(dòng)物在細(xì)胞注射制模12天開始（晚期治療組）給予丙酮酸乙酯（100mg/kg，腹腔注射，每日一次，連續(xù)14天），腫瘤體積每周測量兩次。細(xì)胞注射33天，處死動(dòng)物，取出腫瘤稱重，計(jì)算抑瘤率，ELISA法檢測血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-6和高遷移率族蛋白(HMGB)1。
　　 結(jié)果:丙酮酸乙酯能明顯抑制裸鼠胰腺癌生長，治療組無論是在腫瘤體積和

6、腫瘤重量上都有顯著差異（P均＜0.01）。在早期治療組中，高劑量丙酮酸乙酯(100mg/kg)抑瘤作用明顯強(qiáng)于低劑量治療組(50mg/kg)(P＜0.05)。劑量相同情況下(100mg/kg)，早期治療組抑瘤作用明顯強(qiáng)于晚期治療組(p＜0.01)。早期治療能明顯降低血清TNF-α、IL-1β、IL-6和HMGB1濃度。
　　 結(jié)論:丙酮酸乙酯能明顯抑制胰腺癌的生長，有望成為治療胰腺癌有用的藥物，其機(jī)制可能是抑制多種細(xì)胞因子的分泌