殼聚糖-聚乳酸接枝共聚物的制備、藥物緩釋及生物相容性研究.pdf

1、殼聚糖(Chitosan，CS)和聚乳酸（Polylactide，PLA）均具有良好的生物相容性和可降解性，在生物醫(yī)用新材料研究中得到極大關(guān)注。CS有良好的生物活性和一定的水溶性，但分子間和分子內(nèi)的氫鍵作用使高分子量CS水溶性和機械性能下降。PLA是具有較好的力學(xué)性能的疏水性聚合物。將疏水性PLA接枝到水溶性好的低聚CS上制備殼聚糖-乳酸接枝共聚物(CS-g-PLA)，既可以改善CS的機械性能，又可以改善PLA的疏水性能，實現(xiàn)CS與PL

2、A兩者性能互補，有望應(yīng)用于藥物控釋載體和組織工程材料。本論文采用1-乙基-（3-二甲基氨基丙基））碳二亞胺鹽酸鹽(EDC·HCl)和N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)為催化劑，合成了高取代度(Degree of Substitution，DS)的CS-g-PLA。對疏水藥物緩釋材料CS-g-PLA納米膠束釋放體系的結(jié)構(gòu)、形態(tài)、藥物控制釋放和生物相容性進行研究。研究內(nèi)容主要如下:
　　以無毒的乳酸鋅做催化劑，水做引發(fā)劑合成端羧基聚乳酸(P

3、LA-COOH)預(yù)聚物。以EDC·HCl為偶聯(lián)劑，用NHS活化PLA-COOH端羧基，將左旋或右旋PLA-COOH接枝到CS對應(yīng)氨基上，制備CS-g-PLA。研究CS和PLA的分子量、催化劑比例、混合溶劑比例和反應(yīng)時間等對接枝共聚物的結(jié)構(gòu)，特別是對DS的影響。當CS分子量為8000，PLA-COOH分子量為3200，催化劑摩爾比為5時，接枝共聚物DS最高，為25。實驗證明，在反應(yīng)初期延長接枝反應(yīng)時間，可以提高DS;當反應(yīng)時間為8h時，D

4、S最高;隨后其值反而下降。膠束形態(tài)觀察表明CS-g-PLA膠束尺寸在50～200 nm之間;結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性長達一周。
　　以疏水抗癌藥物紫杉醇(Paclitaxel，PTX)為模型藥物，采用直接溶解法和溶劑揮發(fā)法制備載藥納米膠束，研究CS-g-PLA作為疏水藥物載體的控制釋放性能。實驗表明，藥物釋放曲線呈現(xiàn)出初始的突釋和一定時間后的緩慢釋放特征。納米膠束藥物控制性能與膠束制備方法、組成、制備時間、膠束載藥量有密切關(guān)系。采用溶劑揮發(fā)法制

5、備納米膠束，可以有效提高藥物的累積釋放百分率。高DS的CS-g-PLA膠束，藥物累積釋放百分率較高。由于載藥膠束形成是動態(tài)平衡過程，適當延長膠束制備時間，能形成較致密的膠束結(jié)構(gòu)，從而使藥物包封率提高，但是，藥物在膠束內(nèi)的穩(wěn)定性也變高，不利于藥物釋放;超過一定時間后，致密膠束開始逐漸疏松，導(dǎo)致部分藥物呈游離狀態(tài)，核心內(nèi)的藥物更容易釋放到緩釋介質(zhì)中。初始投藥比較低的膠束，由于藥物與膠束結(jié)合作用較強，不容易釋放到緩釋介質(zhì)中，從而使累積釋放百分