含喹唑啉結構的索拉非尼類似物的設計、合成與抗腫瘤活性評價.pdf

1、索拉非尼是第一個被批準上市的多激酶抑制劑類抗腫瘤藥物，可有效抑制血管內皮生長因子受體（VEGFR）、血小板衍生生長因子受體（PDGFR）等多種受體酪氨酸激酶，同時抑制RAF/MEK/ERK等細胞信號途徑。這說明其不僅能夠通過抑制腫瘤細胞的增殖來直接治療腫瘤，還能夠通過抑制新生血管的生成來間接地抑制腫瘤。對于索拉非尼的改造一直以來都是一個抗腫瘤領域的熱點。喹唑啉作為構成小分子激酶抑制劑的重要砌塊，多個含有喹唑啉結構的抗腫瘤藥物獲批上市，這

2、些藥物的作用靶點主要是VEGFR、EGFR、PDGFR等與新生血管生成密切相關的生物靶點。
　　本研究在課題組以前研究成果的基礎上，以索拉非尼為先導化合物，通過生物電子等排和骨架躍遷原理，同時導入喹唑啉砌塊，設計并合成了24個含有硫脲結構（A系列），16個含有脲結構（B系列）的索拉非尼類似物。所得藥物分子結構均未見公開報道，目標化合物均采用1H-NMR，HRMS表征手段進行了結構確證。目標產物均通過MTT法測試了其對HCT-15細

3、胞株、HCT-116細胞株、SW-480細胞株、MCF-7細胞株及BGC-823細胞株的體外抗增殖活性，結果顯示：絕大多數化合物對所測試腫瘤細胞具有一定的體外抗增殖活性。其中，化合物A05，A08，A16，A18，B01，B09的抗增殖活與陽性對照藥物索拉非尼相當，且對于不同腫瘤細胞的抑制作用具有明顯的選擇性。末端苯環(huán)上的取代基對藥物的體外抗增殖活性影響較大，末端苯環(huán)上的取代基為給電子基團（如甲基）時，化合物的抗增殖活性下降；當末端苯環(huán)

4、被兩個吸電子基團（如三氟甲基、氟、氯、溴等）取代時，其抗增殖活性則增強。另外，含芳基硫醚化合物的抗增殖活性較結構相似的芳基醚類化合物的抗增殖活性略強；脲類化合物的抗增殖活性較硫脲類化合物的抗增殖活性略強。在體外評價的基礎上，我們選取活性較好的化合物A08，A16，A18，B01，B09進行體內抗腫瘤活性測試。我們在健康C57BL/6小鼠體內建立黑色素瘤B16移植模型，分別給予A08，A16，A18，B01，B09，索拉非尼及溶劑空白進行

5、治療。結果表明，化合物A08，A18，B01，B09均有良好的體內抑制腫瘤增長的活性，其對腫瘤的抑制率分別是索拉非尼的3~7倍；而化合物A16卻沒有明顯的體內抑瘤活性。
　　本文采用蛋白免疫印跡法（western blot）測試了A18和B09兩種化合物對RAF/MEK/ERK細胞信號通路中關鍵蛋白激酶的抑制作用。結果表明，化合物A18能夠有效降低c-RAF和MEK的磷酸化水平，化合物B09能夠有效降低c-RAF，MEK與ERK的