天然抗腫瘤藥物熊果酸脂質(zhì)體早期臨床研究.pdf

1、目的：旨在探索以武漢利元亨藥物技術(shù)有限公司申報的國家“化學(xué)藥品注冊分類”1類創(chuàng)新藥注射用熊果酸脂質(zhì)體（Ursolic acid Liposomes，簡稱UAL）為代表的五環(huán)三萜化合物臨床安全性與有效性的科學(xué)評價方法，為SFDA藥品審評提供科學(xué)評價數(shù)據(jù)，也為此類新藥品種尋找臨床合理定位。
　　方法：首先，歸納文獻資料掌握三萜化合物研究現(xiàn)狀，明確其抗腫瘤機制，尋找臨床研究切入點；進而根據(jù)UAL注冊申報資料中臨床前研究數(shù)據(jù)初擬首次人體試

2、驗方案，再就臨床方案中的新問題開展轉(zhuǎn)化型臨床前研究，根據(jù)補充研究結(jié)果調(diào)整評價方法；隨后依次開展UAL單次給藥人體耐受性和藥代動力學(xué)試驗、多次給藥人體耐受性和藥代動力學(xué)試驗、PK-PD相關(guān)性分析，并對UAL治療晚期惡性腫瘤病人的臨床獲益做早期評估。
　　結(jié)果：五環(huán)三萜化合物具有的多途徑抗腫瘤特征與癌癥治療新策略相契合，但因天然藥理活性對腫瘤靶點選擇性和腫瘤細(xì)胞殺傷作用均不突出，使臨床評價面臨挑戰(zhàn)。轉(zhuǎn)化型臨床前研究得到UAL組織分布特

3、征，確證了UAL體外體內(nèi)多靶點抗腫瘤機制，證實了UAL鎮(zhèn)痛和延長H22肝癌腹水瘤小鼠生存期作用，提示首次人體試驗方案中重點評估肝臟毒性，并加入晚期癌癥患者生活質(zhì)量評估、腫瘤周圍血管評估、脂質(zhì)體體內(nèi)代謝變化，PK-PD相關(guān)性分析等新方法。單次和多次給藥人體耐受性試驗發(fā)現(xiàn)UAL單次給藥DLT為肝功能損傷，MTD為98mg/m2。腫瘤患者56、74和98mg/m2劑量連續(xù)靜脈滴注14天耐受性較好，肝功能指標(biāo)異常和胃腸道反應(yīng)是主要不良反應(yīng)，嚴(yán)重

4、程度多為1-2度，停藥后可自行緩解。UAL平均t1/2為3.90～4.59h，Cmax和AUC(0-t)與劑量呈正相關(guān)(r=0.999和r=0.997)，分布符合二房室模型，消除符合一級消除動力學(xué)特征，連續(xù)14天靜脈滴注74mg/m2UAL后體內(nèi)未發(fā)生藥物蓄積。UAL主要不良反應(yīng)與藥動學(xué)參數(shù)有相關(guān)性，消化道反應(yīng)可能與AUC(0-t)有關(guān)，血清轉(zhuǎn)氨酶升高可能是Cmax增加導(dǎo)致，TG升高可能與UAL多次給藥有關(guān)。部分患者用藥2周期病灶縮小、