干擾素對肺癌治療的系統(tǒng)評價.pdf

1、目的:肺癌在世界范圍內(nèi)是發(fā)生率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，每年大約新診斷140萬例，死亡大約120萬例。小細(xì)胞肺癌(SCLC)占肺癌患者的20％左右，臨床進(jìn)展快，生存期短，對化療及胸部放療敏感是其顯著特點(diǎn)。多數(shù)SCLC患者會發(fā)生復(fù)發(fā)，腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展后治療效果通常較差，復(fù)發(fā)后中位生存時間僅為8～12周。超過80％的肺癌患者是非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，手術(shù)治療是首選治療方法，但是NSCLC患者中80％左右為進(jìn)展期患者，無法手術(shù)，需要多學(xué)科

2、綜合治療，進(jìn)展期NSCLC化療反應(yīng)較差，一般有效率在30％～40％，1年生存率25％～40％，中位生存時間7～12個月。研究者們自70年代發(fā)現(xiàn)肺癌患者就診及治療過程中免疫功能常處于抑制狀態(tài)，且免疫狀態(tài)可能與患者生存時間有關(guān)。學(xué)者們在標(biāo)準(zhǔn)治療中加入干擾素(IFN)等生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，尋求可以延長肺癌患者生存期并且不降低生存質(zhì)量的方法。 IFN是一組由細(xì)胞受某些因素刺激后產(chǎn)生的高活性、多功能的誘生蛋白質(zhì)，是具有多種生物學(xué)作用的細(xì)胞因子

3、，主要作用有促進(jìn)多種細(xì)胞表面抗原如MHC-Ⅰ類分子表達(dá)，有助于向細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞(CTL)遞呈抗原，或通過激活自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)和巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)MHC-Ⅱ類抗原的表達(dá)，促使腫瘤細(xì)胞非凋亡死亡和干擾細(xì)胞增殖，調(diào)節(jié)分化，抑制新生血管形成，細(xì)胞周期阻滯，觸發(fā)細(xì)胞凋亡，此外IFN還有抗病毒活性的重要作用。IFN自從被發(fā)現(xiàn)已經(jīng)近50年，被FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于商業(yè)用途也已經(jīng)近20年，然而在腫瘤的治療上仍然較為局限，僅在腎癌、惡性黑色素瘤等實(shí)體腫瘤

4、治療和慢性粒細(xì)胞白血病和多毛細(xì)胞白血病等血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的作用得到肯定，已經(jīng)通過多個大樣本RCT和Meta分析證實(shí)，然而在肺癌治療中的作用仍不能確定。最早20世紀(jì)70年代在基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)IFN可以抑制肺癌CaLu細(xì)胞系增殖，動物實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)IFN可以抑制肺癌荷瘤小鼠模型的腫瘤生長。在80年代初應(yīng)用單藥高劑量IFN-α治療初治SCLC，發(fā)現(xiàn)IFN可以使部分肺癌患者得到緩解。Jones提出IFN不適合在腫瘤負(fù)荷大時單獨(dú)高劑量應(yīng)用，而應(yīng)在疾

5、病穩(wěn)定狀態(tài)，在可以耐受的情況下延長低劑量的治療時間，由此提出了IFN可以作為維持治療或與化療同時合用的兩種用法。雖然近30年有許多Ⅰ、Ⅱ期臨床研究發(fā)現(xiàn)IFN對肺癌患者有一定療效，但是在Ⅲ期隨機(jī)對照試驗(yàn)中，研究結(jié)果不一致，所以到目前為止，仍然不能確定IFN對肺癌患者的療效。IFN是一種生物制劑，短時間不易觀察療效，需要長期應(yīng)用并對生存時間等終點(diǎn)指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測并作為療效判斷標(biāo)準(zhǔn)，而IFN本身存在特殊的毒副作用，患者依從性差，不易耐受長期應(yīng)用從

6、而影響療效判定。 根據(jù)循證醫(yī)學(xué)的觀點(diǎn)證明某種療法有效性和安全性的最可靠證據(jù)是大樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomizedcontrolledtrial，RCT)和所有相關(guān)隨機(jī)研究的系統(tǒng)評價(systematicreview，SR)所得出的結(jié)果，也是可臨床應(yīng)用的最好證據(jù)。Meta分析是一種合并幾個試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，是循證醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)分析的核心方法。Meta分析的基本方法是依靠搜集已有或未發(fā)表的具有某一可比特性的文獻(xiàn)，應(yīng)用特定的設(shè)計(jì)和統(tǒng)

7、計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析與綜合評價，對多個同類獨(dú)立研究的結(jié)果進(jìn)行匯總和合并分析，以達(dá)到增大樣本含量，提高檢驗(yàn)效能的目的，尤其是當(dāng)多個研究結(jié)果不一致或都沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時，采用Meta分析可得到更加接近真實(shí)情況的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果。循證醫(yī)學(xué)是將個人臨床經(jīng)驗(yàn)和外部經(jīng)科學(xué)研究得到的最好證據(jù)相結(jié)合的臨床決策過程，循證醫(yī)學(xué)需要在臨床實(shí)踐中尋找證據(jù)和驗(yàn)證證據(jù)。一個最佳的研究證據(jù)是由客觀可靠的數(shù)據(jù)和標(biāo)準(zhǔn)以及具體的分析評價方法來確定。 由于每一個單一研究結(jié)果可

8、能受許多因素的影響，采用Meta分析的方法確定某種干預(yù)因素是否與疾病轉(zhuǎn)歸間存在因果關(guān)系已經(jīng)成為一種趨勢。IFN治療肺癌存在治療時間長、依從性差，只有一些研究結(jié)果不一致的小樣本RCT缺少大樣本RCT，目前元法判斷IFN對肺癌的療效，我們通過Meta分析的方法使樣本量增大來研究IFN對肺癌的治療作用非常必要。 方法1研究及病例的納入標(biāo)準(zhǔn)： 1)研究對象為經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理確診的肺癌患者，按照病理類型分為SCLC和NSCLC患者，

9、按照治療方法分為化療緩解后應(yīng)用IFN維持治療和與化療同時應(yīng)用IFN進(jìn)行誘導(dǎo)緩解治療。 2)原始研究的類型為隨機(jī)對照臨床研究，研究設(shè)計(jì)較好，病人同質(zhì)性好，如年齡、分期、PS評分等有較好的配對。 3)誘導(dǎo)化療方案無限制。 2觀察指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)為1、2年生存率，如果研究中沒有提及，但是可以從生存曲線中獲得，也可以納入，次要結(jié)局指標(biāo)為治療緩解率及毒副作用。采用試驗(yàn)組與對照組的患者生存率、緩解率及毒副作用發(fā)生率的比較，

10、即相對危險度(relativerisk，RR)。 3檢索及選擇評估研究 3.1檢索策略： 2006年1月以MEDLINE數(shù)據(jù)庫(1966-2006.1)，EMBASE數(shù)據(jù)庫(1984-2006.1)，OVID數(shù)據(jù)庫，Cochrane圖書館(2006年第1期)等作為已發(fā)表的文獻(xiàn)的主要來源；以Cochrane協(xié)作網(wǎng)對照試驗(yàn)中心注冊數(shù)據(jù)庫(TheCochraneCentralRegisterofControlledTr

11、ials)、http：//www.clinicaltrials.gov、美國臨床腫瘤學(xué)年會(ASCO)、歐洲腫瘤協(xié)會(EuropeanSocietyforMediccalOncology，ESMO)的官方網(wǎng)站或educationbook為未發(fā)表的文獻(xiàn)來源，檢索詞為lungcancer，lungcarcinoma，lungneoplasm，IFN，interferon，interferons，IFN-α，IFN-β，IFN-γ，inter

12、feron-α，interferon-β，interferon-γ，語種并未限定。進(jìn)一步對入選文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行擴(kuò)大檢索。 文獻(xiàn)的篩查和數(shù)據(jù)的提取由2名有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生獨(dú)立完成，意見不同時由集體討論。 3.2檢索結(jié)果： 嚴(yán)格按照上述納入與排除標(biāo)準(zhǔn)對檢索出的研究再進(jìn)行選擇，三項(xiàng)研究共有12篇文獻(xiàn)和1篇摘要入選，均以英文發(fā)表。 3.3研究質(zhì)量的評估： 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量采用Jadad質(zhì)量記分法。

13、 3.4統(tǒng)計(jì)方法 數(shù)據(jù)用Cochrane中心提供的RevMan4.2分析軟件進(jìn)行Meta分析。首先進(jìn)行一致性檢驗(yàn)，如果各個文獻(xiàn)的研究結(jié)果之間沒有差異用固定效應(yīng)模型，若有差異則用隨機(jī)效應(yīng)模型。計(jì)算合并RR值及可信限，畫出森林圖，并進(jìn)行漏斗圖分析。 結(jié)論:1.IFN作為SCLC化療緩解后維持治療不能改善1年、2年生存率。 2.IFN-α作為SCLC化療緩解后維持治療明顯改善1年、2年生存率。 3.化療同時應(yīng)用

14、IFN對SCLC誘導(dǎo)緩解治療對于1年生存率及緩解率并無優(yōu)勢，但是有改善1年生存率及緩解率的傾向。 4.化療同時應(yīng)用IFN對NSCLC誘導(dǎo)緩解治療在1年生存率及緩解率上并無優(yōu)勢。 5.化療同時應(yīng)用IFN對NSCLC誘導(dǎo)緩解治療可以明顯增加白細(xì)胞減少和血小板減少發(fā)生率，并未明顯增加寒戰(zhàn)發(fā)熱發(fā)生。 6.本研究因納入病例較少，可能存在偏倚，誘導(dǎo)緩解方案及IFN用法用量不完全一致，都可能影響本研究結(jié)果，仍需要與新的標(biāo)準(zhǔn)化療