光學(xué)活性β-苯基-α,β-環(huán)氧丙酸甲酯的不對(duì)稱合成方法研究.pdf

1、光學(xué)活性β-苯基-α,β-環(huán)氧丙酸甲酯是合成許多手性藥物的關(guān)鍵中間體。迄今為止，已經(jīng)報(bào)道過很多關(guān)于α,β-不飽和醛、酮、酰胺等化合物的不對(duì)稱環(huán)氧化方法。所得光學(xué)活性目標(biāo)產(chǎn)物無論是產(chǎn)率還是對(duì)映體過量百分率都較高。而α,β-不飽和羧酸酯如β-苯基-α,β-丙烯酸甲酯，因酯基的影響在其結(jié)構(gòu)中引入環(huán)氧鍵相對(duì)較難，因而相關(guān)環(huán)氧化方法報(bào)道的較少。因此探索此類化合物的不對(duì)稱環(huán)氧化方法，對(duì)各種以光學(xué)活性α,β-環(huán)氧羧酸酯為合成前體的手性藥物的合成研究具

2、有一定的意義。
　　目前光學(xué)活性β-苯基-α,β-環(huán)氧丙酸甲酯的不對(duì)稱合成，多采用肉桂醇的Sharpless不對(duì)稱環(huán)氧化反應(yīng)。該方法得到的(-)-(2R,3S)-3-苯基-2,3-環(huán)氧丙酸甲酯的ee值較高，大于95％；但是三步反應(yīng)的總收率很低，僅為28.4%。且所得中間產(chǎn)物環(huán)氧丙醇a與酸b都不穩(wěn)定，容易分解。
　　本課題以β-苯基-α,β-丙烯酸酯化后形成的β-苯基-α,β-丙烯酸甲酯來制備光學(xué)活性β-苯基-α,β-環(huán)氧丙酸

3、甲酯。選擇合適的氧化劑使雙鍵發(fā)生環(huán)氧化并設(shè)計(jì)合成不同的手性配體做為催化劑。
　　實(shí)驗(yàn)進(jìn)程中考察了30%H2O2、11%NaClO、TBHP、30%過氧三氟乙酸、三氟丙酮-Oxone?等一系列氧化劑，都沒有得到雙鍵環(huán)氧化的產(chǎn)物。選用m-CPBA為氧化劑，控制反應(yīng)過程中的溫度為0～10℃、pH=7.5、m-CPBA與肉桂酸甲酯的摩爾比為1:5，結(jié)果以34.14%的產(chǎn)率得到β-苯基-α,β-環(huán)氧丙酸甲酯。
　　奎寧衍生物手性配體催

4、化劑具有N、O等氫鍵中心，可與底物形成氫鍵提高對(duì)映選擇性。本實(shí)驗(yàn)以奎寧與鹵代烴的摩爾比為1:1.5，丙酮-乙醇為混合溶劑，60℃下反應(yīng)5h，制取奎寧N-取代季銨鹽；后采用DMF-NaH體系對(duì)N-取代季銨鹽中的9-羥基進(jìn)行醚化。設(shè)計(jì)合成了奎寧9-羥基保留N-取代季銨鹽和9-羥基醚化N-取代季銨鹽兩類手性配體共16個(gè)，收率71.17%～76.11%。產(chǎn)物經(jīng)IR、HRMS、1H-NMR、比旋光度、元素分析和熔點(diǎn)表征，16個(gè)手性配體中共有9個(gè)未

5、見文獻(xiàn)報(bào)道。
　　以m-CPBA為氧化劑，分別選用16個(gè)手性配體為催化劑，進(jìn)行β-苯基-α,β-丙烯酸甲酯的不對(duì)稱環(huán)氧化反應(yīng)。對(duì)得到的光學(xué)活性β-苯基-α,β-環(huán)氧丙酸甲酯進(jìn)行比旋光度測(cè)定，并與文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)值進(jìn)行比對(duì)，結(jié)果表明所得的光學(xué)活性環(huán)氧化產(chǎn)物均為(+)-(2S,3R)-3-苯基-2,3-環(huán)氧丙酸甲酯，ee%為0.57～4.67。
　　實(shí)驗(yàn)證明，催化劑結(jié)構(gòu)中9-羥基醚化保護(hù)的季銨鹽比9-羥基保留的季銨鹽對(duì)映選擇性強(qiáng)，脂肪族