遺傳性尿崩癥的臨床特點(diǎn)、基因突變檢測及細(xì)胞功能研究.pdf

1、目的：篩查遺傳性尿崩癥患者相關(guān)致病基因并分析其臨床特點(diǎn)，明確遺傳特征并指導(dǎo)臨床診治；初步觀察野生型及不同AVPR2突變基因?qū)幋a蛋白功能的影響，從細(xì)胞水平闡明遺傳性尿崩癥的發(fā)病機(jī)制。
　　 研究對象與方法：
　　 1．研究對象：2008年至2012年，在北京協(xié)和醫(yī)院收治的5例臨床診斷家族性垂體性尿崩癥(FNDI)或特發(fā)性垂體性尿崩癥(INDI)的先證者（家系成員共13例）與20例臨床診斷遺傳性腎性尿崩癥(NDI)的先證者

2、（家系成員共66例）。
　　 2．研究方法：(1)采用回顧性研究的方法分析遺傳性尿崩癥患者的臨床特征；(2)PCR擴(kuò)增AVP，AVPR2與AQP2基因的目的片段，并測序分析；(3)女性AVPR2致病基因攜帶者臨床表現(xiàn)NDI，進(jìn)一步行X染色體失活偏倚研究；(4)利用體外真核細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)研究突變AVPR2基因的功能。
　　 結(jié)果：
　　 1．遺傳性NDI以患兒出生后即出現(xiàn)多尿與多飲等尿崩癥相關(guān)表現(xiàn)為特點(diǎn)，氫氯噻嗪聯(lián)合

3、阿米洛利治療能使尿量下降1/3～1/2;FNDI患者的臨床特點(diǎn)則是尿崩癥相關(guān)臨床表現(xiàn)在出生一段時(shí)間后開始出現(xiàn)并進(jìn)行性加重，DDAVP治療有效。若不早診早治會有嚴(yán)重后果。
　　 2．基因檢測確診了14例X連鎖隱性遺傳NDI患者13種AVPR2基因突變（2種未見報(bào)道），2例常染色體隱性遺傳NDI患者3種AQP2基因突變（2種未見報(bào)道），以及4例FNDI患者4種AVP基因突變（4種未見報(bào)道）?；蛐团c表型關(guān)聯(lián)分析研究表明，基因突變編碼

4、的相關(guān)截短蛋白可能是遺傳性NDI患者臨床癥狀較重的原因。
　　 3．女性AVPR2突變基因攜帶者出現(xiàn)NDI臨床表現(xiàn)，與X染色體失活偏倚相關(guān)。
　　 4．體外細(xì)胞表達(dá)研究表明：AVPR2基因錯(cuò)義突變(M123K，C192R，L313R，P322S)可使轉(zhuǎn)染的HEK293T細(xì)胞生成cAMP量下降，受體功能障礙。
　　 結(jié)論：遺傳性尿崩癥是一組遺傳異質(zhì)性單基因病，臨床表現(xiàn)各異。當(dāng)患者臨床出現(xiàn)明顯多尿、多飲、喂養(yǎng)困難、身