新型取代胺基酚類化合物的設(shè)計合成及生物活性研究.pdf

1、乳腺癌是嚴(yán)重威脅女性身心健康的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率位于全球女性腫瘤之首并呈現(xiàn)逐年上升的趨勢，臨床上迫切需要有效的治療藥物。
　　長期研究表明，乳腺癌與體內(nèi)雌激素水平和雌激素信號通路異常有關(guān)。雌激素通過信號通路中重要的蛋白雌激素受體(ER)介導(dǎo)發(fā)揮作用，雌激素受體分為α和β兩種亞型，兩者結(jié)構(gòu)和功能的差別使得選擇性作用于ER并在不同的組織和環(huán)境中表現(xiàn)雌激素激動或抑制作用的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑應(yīng)運而生，成為乳腺癌內(nèi)分泌治療的主要手段

2、之一。研究發(fā)現(xiàn)抗真菌藥物酮康唑具有選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)活性，具有潛在的抗乳腺癌活性。
　　前期研究表明，1，2，3-三唑環(huán)和酚羥基是有效的抗腫瘤基團(tuán)，本課題通過計算機輔助藥物分子設(shè)計，以酮康唑為先導(dǎo)化合物，保留酮康唑母體結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，在側(cè)鏈引入1，2，3-三唑環(huán)和具有較好脂水分配系數(shù)的哌嗪，再連接親脂性的取代芳環(huán)，設(shè)計了A系列化合物。參照現(xiàn)有的抗乳腺癌的藥物他莫昔芬等結(jié)構(gòu)，結(jié)合A系列化合物活性測試結(jié)果，設(shè)計了B、C系列化合物，B、

3、C系列化合物互為對映異構(gòu)體。
　　以2-氟-4-羥基苯乙酮為原料，通過芐基保護(hù)、溴取代、縮酮、水解等反應(yīng)得到含有兩個手性中心的重要中間體，經(jīng)過柱層析分離得到重要的順式中間體10，通過親核取代反應(yīng)得疊氮化中間體11，再與中間體2通過Click反應(yīng)、脫芐基保護(hù)得A系列目標(biāo)化合物。B系列化合物以對羥基苯乙酸甲酯為起始原料，經(jīng)過羥基保護(hù)、酯水解、酰化得中間體21，在左旋樟腦磺內(nèi)酰胺基團(tuán)的誘導(dǎo)下，通過不對稱合成，與溴芐發(fā)生親核取代反應(yīng)得手性

4、中間體22，再通過還原、取代等反應(yīng)得到終產(chǎn)物;采用同樣的路線合成，改用右旋樟腦磺內(nèi)酰胺作為誘導(dǎo)劑，得到與B系列化合物互為對映異構(gòu)體的C系列化合物。本課題共合成三個系列共43個化合物，均通過1H NMR確證，部分化合物經(jīng)過13C NMR，MS確證。所有目標(biāo)化合物均為首次報道。
　　本論文采用MTT法對合成的43個化合物進(jìn)行體外生物活性篩選?；衔顱5、B7、B11、B12、C11、C14具有較好的抑制活性，得到了初步構(gòu)效關(guān)系。B、C