羥基喜樹堿磷脂復(fù)合物納米膠束的研究.pdf

1、羥基喜樹堿(HCPT)是治療癌癥的一線藥物之一，具有廣譜抗癌活性，腎毒性小，臨床上廣泛應(yīng)用于肝癌、胃癌、頭頸部腫瘤、白血病、膀胱癌等的治療。HCPT具有五環(huán)結(jié)構(gòu)，其中六元α-羥基內(nèi)酯環(huán)的完整性，對(duì)抗癌活性具有重要意義，如果內(nèi)酯開環(huán)，則大大降低活性或無活性，而HCPT內(nèi)酯環(huán)的開、閉環(huán)形式依賴于溶液的酸堿性。HCPT不溶于水，溶解于稀堿溶液中，但此時(shí)以開環(huán)形式出現(xiàn)，顯著降低療效和生物利用度。本文以溶劑法制備了羥基喜樹堿磷脂復(fù)合物，以增加內(nèi)酯

2、環(huán)的穩(wěn)定性、提高生物利用度、延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間并降低藥物的不良反應(yīng)。本文完成的研究包括以下幾個(gè)方面： 1.羥基喜樹堿-磷脂復(fù)合物的制備采用溶劑法制備羥基喜樹堿-磷脂復(fù)合物的過程中，首先建立了復(fù)合物結(jié)合率的評(píng)價(jià)方法，并考察了反應(yīng)溶劑、羥基喜樹堿與磷脂的投料比、反應(yīng)時(shí)間以及反應(yīng)溫度等因素對(duì)結(jié)合率的影響。采用正交設(shè)計(jì)進(jìn)行反應(yīng)條件的優(yōu)化，經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析得到以四氫呋喃為溶劑、投料質(zhì)量比為1：5、反應(yīng)時(shí)間為3h、反應(yīng)溫度為30℃的最佳反應(yīng)條件。

3、 2.羥基喜樹堿-磷脂復(fù)合物的理化性質(zhì)、結(jié)構(gòu)鑒定和形成機(jī)理的研究X-射線衍射分析結(jié)果顯示羥基喜樹堿磷脂復(fù)合物表現(xiàn)出無定型特征，羥基喜樹堿自身的晶體衍射峰完全消失，差熱掃描分析(DSC)顯示在磷脂復(fù)合物DSC圖譜中羥基喜樹堿的特征吸熱峰消失。同時(shí)復(fù)合物的溶解性能發(fā)生變化，在蒸餾水、pH7.4、pH4.5的水中溶解度分別提高到1.25、2.49和1.64倍。采用紅外光譜(IR)對(duì)羥基喜樹堿磷脂復(fù)合物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證，推測(cè)羥基喜樹堿磷脂復(fù)

4、合物的形成是羥基喜樹堿分子和磷脂極性端之間相互作用的結(jié)果。羥基喜樹堿的六元α-羥基內(nèi)酯環(huán)具有較強(qiáng)的電子供體特征，而磷脂極性端正電荷的季胺氮為良好的電子受體。在一定條件下電子供體向電子受體遷移負(fù)電荷，產(chǎn)生電荷遷移力，使帶電部位彼此吸引并定向結(jié)合，從而形成羥基喜樹堿磷脂復(fù)合物。 3.對(duì)羥基喜樹堿磷脂復(fù)合物的初步穩(wěn)定性考察結(jié)果表明羥基喜樹堿磷脂復(fù)合物應(yīng)在低溫、干燥、避光的環(huán)境下進(jìn)行保存。為方便給藥，制備了羥基喜樹堿磷脂復(fù)合納米膠束，平

5、均粒徑為(204±111)nm。 4.采用HPLC法比較羥基喜樹堿磷脂復(fù)合物納米膠束和羥基喜樹堿注射液在大鼠體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)和在小鼠體內(nèi)的組織分布。藥物動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，兩種制劑均符合單室模型，消除半衰期分別為(9.90±0.07)min和(11.75±0.60)min，AUC分別為(126.43±14.21)μgml/Lh和(67.4±4.21)μgml/Lh；組織分布實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，羥基喜樹堿制成磷脂復(fù)合物納米膠束后給藥，在