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文檔簡介
1、目的:
食管癌(esophageal cancer,EC)是人類常見的消化道惡性腫瘤之一,其發(fā)病率位于全球腫瘤發(fā)病率第八位,腫瘤死亡率第六位。我國是食管癌的高發(fā)國家,每年約有15萬人死于食管癌。食管癌的治療主要以手術(shù)切除輔以放化療為主,但治療后隨訪發(fā)現(xiàn)5年生存率并沒有顯著的提高。在食管癌的研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路調(diào)控著腫瘤生長、增殖、代謝、轉(zhuǎn)化及轉(zhuǎn)移、侵襲,改變信號通路分子靶點活性可以抑制食管癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移。目前研究最多的是
2、EGFR/Ras/Raf/MEK/Erk通路及PI3K/PTEN/AKt/mTOR信號通路。EGFR抑制劑替尼類藥物在存在EGFR轉(zhuǎn)變肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌及前列腺癌的治療中都有較好的效果。我們科研組研發(fā)了這一針對EGFR新化合物,通過實驗室研究該化合物對存在點突變的食管癌細(xì)胞是否有效。本研究通過新型EGFR抑制劑對存在點突變的食管癌細(xì)胞KYSE450細(xì)胞毒性,細(xì)胞增殖、軟瓊脂集落形成能力的影響,并觀察其對裸鼠移植瘤生長的影響,探討了新型
3、EGFR抑制劑對食管癌KYSE450細(xì)胞中EGFR-Akt和EGFR-ERK1/2信號通路的影響。闡明新型EGFR抑制劑對食管癌細(xì)胞增殖的影響和作用機制。
材料與方法:
1.通過細(xì)胞毒性實驗初步篩選出新型EGFR抑制劑對KYSE450細(xì)胞80%細(xì)胞存活的藥物濃度。
2.利用細(xì)胞增殖實驗檢測不同濃度的新型EGFR抑制劑作用于KYSE450細(xì)胞0、24、48、72和96 h對這兩種食管癌細(xì)胞的增殖的抑制作用并與
4、吉非替尼及厄洛替尼相比較。
3.采用軟瓊脂克隆形成實驗觀察不同濃度新型EGFR抑制劑對食管癌KYSE450細(xì)胞克隆形成能力的影響并與吉非替尼及厄洛替尼相比較。
4.通過皮下接種KYSE450細(xì)胞,建立裸鼠皮下接種人食管癌細(xì)胞的動物模型,腹腔注射不同劑量的新型EGFR抑制劑及吉非替尼,觀察新型EGFR抑制劑對裸鼠移植瘤的抑瘤率并與吉非替尼相比較。
5.采用Western blotting方法檢測新型EGFR抑
5、制劑處理KYSE450細(xì)胞后,EGF-Akt和EGF-ERK1/2信號通路的變化。
結(jié)果:
1.細(xì)胞毒性實驗結(jié)果顯示25、50、100、250、500nM的新型EGFR抑制劑作用于KYSE450細(xì)胞48h,細(xì)胞存活約80%以上。
2.細(xì)胞增殖實驗結(jié)果顯示,與對照組相比25、50、100、250、500nM的新型EGFR抑制劑作用KYSE450細(xì)胞24、48、72和96h,均能夠抑制其增殖(P<0.05),且
6、呈現(xiàn)劑量依賴性,且與相同濃度吉非替尼、厄洛替尼相比,新型EGFR抑制劑抑制率低于此兩種藥物。
3.軟瓊月旨克隆形成實驗結(jié)果顯示,新型EGFR抑制劑各濃度組對KYSE450細(xì)胞克隆數(shù)均減少并有濃度依賴性,且對食管癌細(xì)胞KYSE450的抑制有濃度差異,與對照組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。
4.裸鼠移植瘤實驗結(jié)果顯示,新型EGFR抑制劑高劑量組瘤體體積、瘤體重量與溶劑對照組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);新
7、型EGFR抑制劑低劑量組抑瘤率為36.35%;高劑量組抑瘤率為82.4%;吉非替尼組抑瘤率為70.26%。高劑量組同溶劑對照組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。
5.Western blotting檢測發(fā)現(xiàn),新型EGFR抑制劑降低了KYSE450細(xì)胞中Akt、Erk磷酸化水平,且隨著新型EGFR抑制劑濃度的增高,Akt和Erk的磷酸化水平呈下降趨勢。
結(jié)論:
1.食管癌KYSE450細(xì)胞中存在有Akt和
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