CD44、CD133與TF在肝癌中的表達(dá)與臨床意義.pdf

1、目的:
　　肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是惡性程度最高的惡性腫瘤之一,具有極強(qiáng)的侵襲轉(zhuǎn)移性。在世界范圍內(nèi),肝癌是第五位的癌癥致死原因。統(tǒng)計(jì)資料顯示在2008年世界范圍內(nèi)有748300例新發(fā)的肝癌并且有695900例肝癌患者死亡。據(jù)報(bào)道肝癌的5年生存率不足30％,影響肝癌生存率的最重要因素就是肝癌的轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)。肝癌易侵襲門靜脈形成門靜脈癌栓(portal vein tumor thrombu

2、s, PVTT),這是肝癌轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的最主要的因素。因此研究門靜脈癌栓形成的危險(xiǎn)因素對(duì)于提高肝癌的治療效果有重要意義。
　　腫瘤干細(xì)胞學(xué)說認(rèn)為:腫瘤干細(xì)胞(cancer stem cells,CSCs)是存在于腫瘤組織中的一類具有干細(xì)胞性質(zhì)的細(xì)胞群體,其決定了腫瘤的發(fā)生發(fā)展,也是腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的關(guān)鍵原因。有研究證明肝癌干細(xì)胞是肝癌侵襲轉(zhuǎn)移與導(dǎo)致復(fù)發(fā)的重要原因,并已鑒定出多個(gè)肝癌干細(xì)胞標(biāo)志物,如CD44、CD90、CD133、OV-6、

3、ABCG2和EpCAM等,其中CD44、CD133是較為常用的肝癌干細(xì)胞標(biāo)志物。
　　組織因子(tissue tactor,TF)是分子量為47 kD的跨膜糖蛋白,為機(jī)體生理性凝血的主要啟動(dòng)因子。研究表明,TF除參與凝血機(jī)制外,其功能還涉及細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、血管生成及惡性腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移等過程.在乳腺癌、結(jié)腸癌、惡性黑色素瘤與胰腺癌等多種類型的腫瘤中,TF表達(dá)增高可以促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。近來研究發(fā)現(xiàn), TF在腫瘤干細(xì)胞微環(huán)境的形成中

4、發(fā)揮重要作用。TF通過促凝和信號(hào)傳導(dǎo)等直接或間接的途徑,釋放大量的細(xì)胞生長促進(jìn)因子,形成有利于腫瘤干細(xì)胞的微環(huán)境,從而促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)。
　　因此,我們猜想,是否 TF通過改變腫瘤微環(huán)境,從而促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞的血管侵犯和血行轉(zhuǎn)移,與肝癌門靜脈癌栓形成相關(guān),并影響到臨床預(yù)后。通過文獻(xiàn)復(fù)習(xí),未見在肝癌組織中研究肝癌干細(xì)胞與 TF之間關(guān)系的相關(guān)報(bào)道。在本研究中,我們選用較為常用的肝癌干細(xì)胞標(biāo)志物CD44、CD133,通過免疫組化方法來研究

5、其和TF在肝癌組織中的表達(dá)情況。并進(jìn)一步研究三者相互之間的關(guān)系及其與肝癌臨床病理因素,尤其是門靜脈癌栓形成以及生存預(yù)后之間的關(guān)系。
　　方法:
　　1.收集從2005年11月到2008年11月在西南醫(yī)院肝膽外科行肝癌切除術(shù)的387例肝癌患者(339例為男性,48例為女性)的組織標(biāo)本。應(yīng)用免疫組化法檢測387例肝癌組織中CD44、CD133和TF的表達(dá),比較其表達(dá)與肝癌臨床病理資料間的關(guān)系。
　　2.收集387例肝癌患者

6、的隨訪資料,采用 Kaplan-Meier及Cox模型分析CD44、CD133和TF的表達(dá)與患者預(yù)后之間的關(guān)系。
　　結(jié)果:
　　1.387例肝癌組織中 CD44、CD133和 TF的陽性率分別為60.47%、55.81%和65.12%;CD44與CD133雙陽性表達(dá)(CD44+CD133+)陽性率41.60%; CD44、CD133和TF三陽性表達(dá)(CD44+CD133+TF+)陽性率35.14%;CD44、CD133與T

7、F在有門靜脈癌栓組中的表達(dá)高于無門靜脈癌栓組;
　　2.CD44、CD133與TF單獨(dú)陽性表達(dá)以及CD44+ CD133+和CD44+ CD133+TF+均與肝癌患者門靜脈癌栓、TNM分期和Edmendson分級(jí)具顯著相關(guān)性(P<0.01);
　　3.用Spearman-rank法相關(guān)性分析顯示 CD90、CD44和CD133蛋白表達(dá)呈正相關(guān)(P<0.01);
　　4.CD44、CD133和TF陽性組的總生存時(shí)間短于陰

8、性組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.01);CD44+CD133+組總生存時(shí)間短于與非CD44+CD133+組總生存時(shí)間及CD44+CD133+ TF+組總生存時(shí)間短于非 CD44+ CD133+ TF+組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.01);
　　5.多因素分析門靜脈癌栓、TF+、CD44+ CD133+和CD44+ CD133+TF+是影響肝癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因數(shù)(均為P<0.01)。
　　結(jié)論:
　　我們發(fā)現(xiàn)C

9、D44、CD133與TF在癌栓組中的表達(dá)明顯高于無門靜脈癌栓組,CD44、CD133與TF三者間具有內(nèi)在相關(guān)性。CD44、CD133與TF與肝癌門靜脈癌栓形成密切相關(guān)。CD44、CD133與TF陽性表達(dá)患者預(yù)后明顯差于陰性表達(dá)患者,而三者共同陽性表達(dá)患者預(yù)后最差。多因素分析門靜脈癌栓、TF+、CD44+CD133+和CD44+CD133+TF+是影響肝癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因數(shù)。提示CD44、CD133和TF均與門靜脈癌栓形成及惡性預(yù)后密切相