可生物降解藥物載體材料的合成及其靶向性能的研究.pdf

1、靶向給藥系統(tǒng)具有提高藥物對靶組織的藥理作用強(qiáng)度和減少藥物對正常細(xì)胞的毒副作用的顯著優(yōu)點(diǎn)，已成為國際上藥物(特別是抗腫瘤藥物)劑型研究的發(fā)展方向。靶向給藥可以通過物理，化學(xué)或分子生物系統(tǒng)來提高相關(guān)部位的活性試劑的有效濃度。在藥物和基因靶向系統(tǒng)中，肝靶向給藥系統(tǒng)是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。 肝細(xì)胞膜表面存在的甘草次酸和甘草酸的受體，使二者可以被肝臟吸收并富集。肝臟細(xì)胞膜表面的膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)體鈉離子-?；悄懰徂D(zhuǎn)運(yùn)多肽(NTCP)能特異性地與膽酸及其一

2、系列衍生物結(jié)合，從而將其吸收進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部。本文主要采用受體介導(dǎo)設(shè)計(jì)，將具有明確肝靶向性的天然化合物甘草次酸、甘草酸、膽酸引入到可降解并具有良好生物相容性的高分子載體上，研究載體材料的合成及其納米粒子的制備，并研究了納米粒子在動物體內(nèi)的分布。 首先，利用碳二亞胺法將甘草次酸修飾到了水溶性殼聚糖上，采用三聚磷酸鈉(TPP)作為離子交聯(lián)劑制備了具有肝靶向功能的納米粒子，研究了納米粒子對模型藥物BSA的包封和釋放。通過二乙烯三胺五乙酸二

3、環(huán)酐(cDTPA)偶聯(lián)，用99mTc對GA-CTS和CTS納米粒子進(jìn)行了同位素標(biāo)記。使用SPECT技術(shù)研究了放射性標(biāo)記的納米粒子在Wistar大鼠的體內(nèi)分布。結(jié)果表明GA-CTS納米粒子主要在大鼠肝臟內(nèi)富集，具有很高的肝靶向性，可用來包裹親水性藥物，有可能成為肝靶向藥物載體材料。 其次，合成了六種甘草次酸、甘草酸和膽酸的單取代二胺類衍生物，并采用三光氣法合成了谷氨酸芐酯-N-羧酸酐。研究了甘草次酸、甘草酸和膽酸的單取代二胺類衍生

4、物引發(fā)谷氨酸芐酯-N-羧酸酐的開環(huán)聚合，制備出了具有不同肝靶向識別端基的分子量分布較窄的聚谷氨酸芐酯(PBLG)。采用紅外光譜、核磁共振、元素分析、凝膠滲透色譜等手段對引發(fā)劑及聚合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征，結(jié)果表明得到了端基為肝靶向基團(tuán)的聚氨基酸。通過DMF/H2O透析法制備了含膽酸基團(tuán)的PBLG納米粒子，用光散射和透射電鏡研究了納米粒子的形貌和粒徑分布。該材料含有肝靶向基團(tuán)，可用來包裹疏水性藥物，為進(jìn)一步的肝靶向藥物控釋的研究奠定了基礎(chǔ)。