環(huán)氧化酶-2與乳腺癌生物學(xué)特性及預(yù)后的研究.pdf

1、上海第二醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文環(huán)氧化酶2與乳腺癌生物學(xué)特性及預(yù)后的研究姓名：李方明申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別：博士專業(yè)：外科學(xué)（普外科臨床型）指導(dǎo)教師：張一楚20050501上海第二醫(yī)科丈學(xué)博士學(xué)位論文環(huán)氧化酶一2與乳腺癌生物學(xué)特性及預(yù)后的研究中文詳細(xì)摘要環(huán)氧化酶(Cyc]ooxysenase，COX)是前列腺素(PG)合成過(guò)程中一個(gè)重要的限速酶。它包括兩個(gè)同工酶：環(huán)氧化酶一l(COX一1)和環(huán)氧化酶一2(COX一2)。它們都可以將花生四烯酸(AA)依

2、次轉(zhuǎn)化成前列腺素G2(PGG2)、前列腺素H2(PGH2)。隨后在各組織特異的異構(gòu)酶作用下，PGH2轉(zhuǎn)化成前列腺素PGD2，PGE2，PGF2，PGl2，和血栓素A2(TxA2)。在組織細(xì)胞中，COX一1為結(jié)構(gòu)型表達(dá)，而COX一2為誘導(dǎo)型表達(dá)。COX一2可咀在生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、過(guò)氧化酶增殖體，促癌劑等作用下，通過(guò)上調(diào)轉(zhuǎn)錄及穩(wěn)定MRNA的方式，進(jìn)行誘導(dǎo)表達(dá)?，F(xiàn)有的臨床研究發(fā)現(xiàn)COX一2在乳腺癌中的表達(dá)率為40％左右，COX一2表達(dá)與腫瘤

3、大小、分化程度、ER狀態(tài)、HER一2狀態(tài)等預(yù)后指標(biāo)相關(guān)，也發(fā)現(xiàn)COX一2表達(dá)高的病人預(yù)后不佳。但這些觀點(diǎn)仍然存在爭(zhēng)議。靶向COX一2治療的研究涉及到從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)到臨床實(shí)驗(yàn)：已有COX一2抑制劑celecoxib與化療藥物、生物藥物(如herceptin)、芳香化酶抑制劑合用的實(shí)驗(yàn)報(bào)道。這些研究的結(jié)果雖然并不完全明確，但已經(jīng)提示了COX一2和HER一2、ER一樣，既可以提示乳腺癌病人生存結(jié)局，又可以提示治療反應(yīng)，即可能既是乳腺癌的預(yù)后因素，

4、又是乳腺癌的預(yù)測(cè)因素。因此有必要通過(guò)細(xì)胞分子生物學(xué)研究COX一2表達(dá)與乳腺癌生物學(xué)特性的關(guān)系，以及它與其它預(yù)后、預(yù)測(cè)因素的關(guān)系鏈，以便尋找有效，副作用低的聯(lián)合治療方法。先前，我們通過(guò)臨床資料分析建立了淋巴結(jié)陰性乳腺癌的預(yù)后模型。該模型有助于病人的預(yù)后判斷和臨床決策，但在模型預(yù)測(cè)的中危組病人中，臨床決策仍存在困難，因此希望用COX一2表達(dá)作為新指標(biāo)完善數(shù)學(xué)模型，使淋巴結(jié)陰性乳腺癌一這一最有可能治愈的乳腺癌的治療更加體現(xiàn)生存與生活質(zhì)量并舉的

5、治療效果。我們利用MTT檢測(cè)細(xì)胞活性的方法，以COX一2陽(yáng)性的MDA—MB一231孚L腺癌細(xì)胞株為實(shí)驗(yàn)材料。首先我們發(fā)現(xiàn)COX一2選擇性抑制劑celecoxib能夠抑制MDA—MB231細(xì)胞的生長(zhǎng)，并且具有劑量依賴作用。第二為了研究COX一2表達(dá)上調(diào)和下調(diào)時(shí)對(duì)MDA—MB一23]細(xì)胞生長(zhǎng)和對(duì)細(xì)胞毒性化療藥敏感性的影響，我們選用celecoxib作為COX一2抑制劑，以通過(guò)PKC途徑上調(diào)COX一2的TPA作為激動(dòng)劑，用交叉設(shè)計(jì)的原理形成網(wǎng)