炔雌醇經(jīng)皮滲透特性及其給藥系統(tǒng)的研究.pdf

1、炔雌醇為口服強(qiáng)效雌激素,臨床上除用于補(bǔ)充雌激素外,還用于前列腺癌的姑息治療。目前國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上只有口服片劑和皮下植入劑。炔雌醇口服生物利用度低,有胃腸道副作用,日給藥次數(shù)多。為提高病人用藥的順應(yīng)性及減少副作用,本文進(jìn)行了炔雌醇經(jīng)皮給藥制劑的研究。主要內(nèi)容有以下四個(gè)方面:
　　一、藥物經(jīng)皮吸收制劑開(kāi)發(fā)的處方前研究工作;
　　二、以各種丙烯酸樹(shù)脂為壓敏膠材料篩選貼劑處方,進(jìn)行了貼劑的體外、體內(nèi)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究。
　　三、醇質(zhì)體和

2、脂質(zhì)體、傳遞體、囊泡前體等微粒給藥系統(tǒng)作為經(jīng)皮傳遞載體的研究。
　　四、以Carbopol934為凝膠基質(zhì),進(jìn)行了炔雌醇醇性凝膠的研究。
　　在制劑開(kāi)發(fā)的處方前研究工作中,首先建立了炔雌醇HPLC分析方法,測(cè)定了藥物在水溶液、生理鹽水、各系列濃度的乙醇、丙二醇、PEG400生理鹽水等溶媒中溶解度。其次,考察了溶媒及促滲劑(乙醇、丙二醇、油酸、肉豆蔻酸異丙酯、氮酮等)對(duì)藥物體外的經(jīng)皮滲透性能的影響。研究表明,炔雌醇脂溶性強(qiáng),水

3、溶性差,水中溶解度僅為55.2μg/ml,屬于水不溶性藥物。而不同濃度的乙醇、丙二醇都能不同程度的增加藥物的溶解度。在體外經(jīng)皮實(shí)驗(yàn)中,乙醇對(duì)炔雌醇的經(jīng)皮滲透顯示了良好的促進(jìn)作用,并隨著乙醇濃度的增加,促滲倍數(shù)先增大后減小,以30％的乙醇對(duì)藥物的促滲作用最大。在所考察的促滲劑中,油酸和肉豆蔻酸異丙酯也對(duì)藥物顯示了較好的促滲作用,以油酸的效果較佳,而氮酮卻對(duì)藥物的經(jīng)皮滲透顯示了抑制作用。在貼劑的研制工作中,選用了聚丙烯酸樹(shù)脂為為壓敏膠骨架材

4、料,采用流涎工藝制備炔雌醇粘膠分散骨架型透皮貼劑。處方篩選結(jié)果表明,促滲劑A在貼劑中對(duì)藥物顯示了最佳的促滲作用,在Eudragit E100的基礎(chǔ)上加入RS100作為混合壓敏膠,得到的貼劑的物理性狀較差。使用一種國(guó)產(chǎn)丙烯酸樹(shù)脂為壓敏膠,得到的貼劑雖然物理性狀較好,但是透皮速率較低。最終得到的最佳貼劑物理性狀佳,透皮速率達(dá)到了0.50±0.02μg/cm~2/h,20cm~224小時(shí)的累計(jì)透過(guò)量為240±7.0μg。通過(guò)家兔體內(nèi)實(shí)驗(yàn),該貼

5、劑的生物利用度大大高于口服給藥。根據(jù)估算，透皮速率能夠滿(mǎn)足臨床需求。另外，建立了該貼劑的藥物含量測(cè)定方法，在此方法下，藥物與酸、堿、氧化降解產(chǎn)物都能測(cè)定。穩(wěn)定性研究結(jié)果表明:該貼劑對(duì)熱、濕穩(wěn)定，對(duì)光不穩(wěn)定。常溫放置三個(gè)月，含量和物理性狀無(wú)明顯變化，穩(wěn)定性良好。微粒給藥系統(tǒng)研究中，采用醇質(zhì)體作為經(jīng)皮給藥的載體，制備了炔雌醇醇質(zhì)體制劑，考察醇種類(lèi)和濃度對(duì)醇質(zhì)體的包封率、體外經(jīng)皮滲透特性和皮膚中藥物滯留量的影響。同時(shí)還制備了炔雌醇的脂質(zhì)體、傳

6、遞體、囊泡前體等制劑，考察了它們的體外經(jīng)皮滲透行為。結(jié)果表明，以醇質(zhì)體作為經(jīng)皮給藥的載體大大促進(jìn)了炔雌醇的經(jīng)皮滲透，最大的透皮速率為4.85±0.47μg/cm2/h，與水溶液相比，促滲倍數(shù)達(dá)到了13.5，并能增加皮膚中藥物的滯留量。醇質(zhì)體制備簡(jiǎn)單，是一種安全有效的、能促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的新型經(jīng)皮給藥載體。通過(guò)對(duì)其他三種微粒制劑的體外經(jīng)皮滲透研究，發(fā)現(xiàn)這三種制劑都能不同程度的促進(jìn)藥物的經(jīng)皮吸收，其中以囊泡前體的促滲作用最強(qiáng)，但促滲作用不如

7、醇質(zhì)體，有關(guān)這方面的研究還有待進(jìn)一步深入。在炔雌醇凝膠的研究中，以Carbopol 934為凝膠基質(zhì)，制備炔雌醇凝膠，考察了醇濃度對(duì)體外經(jīng)皮滲透特性和皮膚中藥物滯留量的影響。
　　結(jié)果顯示，醇性凝膠能極大的促進(jìn)藥物的經(jīng)皮滲透，最大的透皮速率為6.78±0.50μg/cm2/h,促滲倍數(shù)達(dá)到了18.8，促滲效果與乙醇濃度呈拋物線(xiàn)關(guān)系，丙二醇的加入能增加促滲效果。將醇質(zhì)體制成凝膠后，也對(duì)藥物顯示了較好的促滲效果，并能增加藥物在皮膚中，