環(huán)肽類登革熱病毒絲氨酸蛋白酶抑制劑的合成及生物評價.pdf

1、登革熱病毒(Dengue Virus)是一種能夠引發(fā)登革熱疾病的黃病毒屬病毒，病患區(qū)主要分布在熱帶和亞熱帶地區(qū)。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，世界上五分之二的人口將面臨罹患登革熱的危險。全球每年有超過5000萬的登革熱感染病例，其中50萬例發(fā)展為登革出血熱(DHF)和登革休克綜合征(DSS)，嚴重的甚至導(dǎo)致死亡。由于登革熱較高的死亡率，它已經(jīng)成為嚴重危害人類健康的傳染性疾病之一。遺憾的是，這種疾病在預(yù)防免疫方面，目前尚未研制出有效的疫苗。在疾病治

2、療方面，也未能有針對性的藥物問世。因此，找到有效抗登革熱病毒的抑制劑已經(jīng)迫在眉睫。
　　 登革熱病毒是單股正鏈RNA病毒，可翻譯成三種結(jié)構(gòu)蛋白(核蛋白C，膜結(jié)合蛋白prM和包膜蛋白E)和七種非結(jié)構(gòu)蛋白(NS1，NS2a，NS2b，NS3，NS4a，NS4b和NS5)。其中NS3蛋白具有絲氨酸蛋白酶的作用，與NS2b蛋白形成異源二聚體復(fù)合物，該復(fù)合物在病毒的多聚蛋白轉(zhuǎn)錄和水解過程中發(fā)揮重要作用。通過抑制蛋白酶復(fù)合物的活性我們可以阻

3、斷病毒的生長和繁殖。
　　 隨著2006年第一個活性登革熱絲氨酸蛋白酶的單晶衍射結(jié)構(gòu)的測定和2011年四肽醛抑制劑Bz-Nle-Lys-Arg-Arg-H與登革熱絲氨酸蛋白酶復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)的解析，設(shè)計結(jié)構(gòu)導(dǎo)向的絲氨酸蛋白酶抑制劑已經(jīng)具備了先決條件。本文以登革熱絲氨酸蛋白酶為靶點，基于蛋白酶晶體結(jié)構(gòu)的特點，參考已報道的四肽醛 Bz-Nle-Lys-Arg-Arg-H(Ki=5.8μM)的結(jié)構(gòu)，以三肽醛Lys(Boc)-Arg(P