復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析方法在全基因組關(guān)聯(lián)研究中的應(yīng)用.pdf

1、全基因組關(guān)聯(lián)研究(Genome-Wide Association Studies，GWAS)是在全基因組層面上，識別與人類復(fù)雜疾病相關(guān)聯(lián)的遺傳變異的研究方法。傳統(tǒng)的病例-對照分析主要研究單個(gè)單核苷酸多態(tài)性(Single Nucleotide Polymorphism，SNP)與疾病的關(guān)聯(lián)關(guān)系，忽略了SNP與SNP之間存在的復(fù)雜相互作用。本文以互信息理論和仿真數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，逆向構(gòu)建了SNPs相互作用網(wǎng)絡(luò)。比較了病例組與對照組SNPs相互作用

2、網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)參數(shù)隨互信息閾值增加而變化的情況并選取合適的閾值。根據(jù)給定閾值的互信息網(wǎng)絡(luò)，篩選對網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)具有顯著貢獻(xiàn)的“結(jié)構(gòu)性關(guān)鍵SNPs”。具體內(nèi)容如下:
　　將SNP間的互信息值作為SNPs間復(fù)雜相互作用的度量，構(gòu)建以SNPs為節(jié)點(diǎn)，SNPs間互信息為權(quán)值的無向加權(quán)網(wǎng)絡(luò)。根據(jù)不同互信息閾值，得到對照組和病例組對應(yīng)的互信息網(wǎng)絡(luò)。在不同互信息閾值下，比較病例組與對照組網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)參數(shù):平均度K、模塊度Q、平均路徑長度L、聚類系數(shù)C、平均

3、點(diǎn)介數(shù)召以及網(wǎng)絡(luò)中非孤立點(diǎn)比例R隨閡值增加而變化的情況，選取能顯著區(qū)別病例組和對照組網(wǎng)絡(luò)的閾值作為最終閾值。根據(jù)給定互信息閾值的病例組與對照組網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)度的差異，設(shè)置差值參數(shù)r篩選出對網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)具有顯著貢獻(xiàn)的“結(jié)構(gòu)性關(guān)鍵SNPs”。
　　基于國際HapMap項(xiàng)目提供13號染色體上基因GPC6和基因BRCA2的信息，利用軟件HAPGEN2，在預(yù)設(shè)致病SNPs的前提下產(chǎn)生大量病例對照仿真數(shù)據(jù)?；诜抡鏀?shù)據(jù)，構(gòu)建病例組和對照組互信息相互作

4、用網(wǎng)絡(luò)，通過比較網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)參數(shù)發(fā)現(xiàn)，在相當(dāng)寬的互信息閾值范圍內(nèi)，隨著閾值的不斷增加，網(wǎng)絡(luò)聚類系數(shù)C、模塊度Q、平均點(diǎn)介數(shù)B及平均路徑長度L都能將病例組和對照組網(wǎng)絡(luò)明顯區(qū)分。對給定互信息閾值的相互作用網(wǎng)絡(luò)，計(jì)算每個(gè)節(jié)點(diǎn)在病例對照網(wǎng)絡(luò)中度變化的差值。設(shè)置差值參數(shù)r對網(wǎng)絡(luò)中SNPs進(jìn)行篩選，得到了在特定閾值下，對網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)具有顯著性影響的“結(jié)構(gòu)性關(guān)鍵SNPs”集合。對差值參數(shù)r不同取值的實(shí)驗(yàn)表明:本文使用的參數(shù)r的取值能夠較準(zhǔn)確地篩選出對網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)