單基因遺傳病的突變篩查與分子遺傳學(xué)分析.pdf

1、肢端發(fā)育畸形是最高發(fā)的新生兒先天畸形之一。軸前多指II型(preaxialpolydactyly type II, PPD2)和非綜合征型軸后多指(non-syndromic postaxialpolydactyly)是肢端發(fā)育異常的兩種，均呈常染色體顯性遺傳。PPD2患者的顯著特征是拇指失去原有的兩指節(jié)特征，變?yōu)榕c其他四指一樣的三指節(jié)，有時(shí)伴有大腳趾的重復(fù)和并指:同一家系不同個(gè)體之間或同一個(gè)體不同手/足間常有表現(xiàn)度的差異。非綜合征型軸

2、后多指患者表現(xiàn)為在小指?jìng)?cè)出現(xiàn)多余的指，而并無(wú)其他改變。本研究對(duì)本室在中國(guó)河北收集的1個(gè)PPD2家系和1個(gè)非綜合征型軸后多指家系進(jìn)行突變篩查，以期找到相應(yīng)家系的致病突變。指的數(shù)目發(fā)育異常與肢體發(fā)育階段前后軸的發(fā)育圖式被打斷有關(guān)。已有充分證據(jù)表明，PPD2的發(fā)生機(jī)理與其他有三指節(jié)拇指(triphalangeal thumb, TPT)表型的疾病相同，都是由.SHH基因肢端特異的轉(zhuǎn)錄本在肢芽軸前區(qū)域(anterior)中的非正常表達(dá)相關(guān)。在基

3、因水平上，這一異常表達(dá)是由于.SHN基因上游1M6之外的肢端特異的增強(qiáng)子ZRS(ZPA(zone of polarizing activity) regulatorysequence)中的突變所致。我們使用ZRS附近的微衛(wèi)星位點(diǎn)對(duì)PPD2家系進(jìn)行連鎖分析和單體型分析。在兩個(gè)微衛(wèi)星位點(diǎn)得到大于3的LOD值，肯定了致病突變與ZRS所在的7q36區(qū)域的連鎖關(guān)系。對(duì)ZRS區(qū)域進(jìn)行突變篩查，發(fā)現(xiàn)一個(gè)雜合性改變(ZRS:404 G>C).使用等位基