三氧化二砷對鼻咽癌放射增敏作用及其可能機(jī)制的臨床研究.pdf

1、背景和目的
　　早期鼻咽癌單純放療可以獲得很好的療效,5年生存率達(dá)90％以上。但I(xiàn)II、IV期患者占鼻咽癌初診病例70%左右,其5年生存率只有50%~60%;局部復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率高達(dá)40%~50%,仍是放射治療失敗的主要原因。同期放化療可以提高III、IV期患者生存率已在不同臨床研究中得到證實(shí),但化療藥物因嚴(yán)重的毒性而未能廣泛應(yīng)用于所有患者,尋找高效低毒的放射增敏劑以提高腫瘤局部控制率從而獲得高的生存率尤為迫切。
　　三氧

2、化二砷(Arsenic trioxide, ATO)已在治療急性早幼粒細(xì)胞白血病方面取得巨大成功,對實(shí)體瘤也有一定作用,且副作用少見。大量體外實(shí)驗(yàn)表明三氧化二砷通過其誘導(dǎo)細(xì)胞分化與凋亡、細(xì)胞周期阻滯、抗腫瘤血管生成及調(diào)節(jié)多種基因表達(dá)而發(fā)揮其抗腫瘤作用。臨床前實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)砷劑也有誘導(dǎo)鼻咽癌細(xì)胞凋亡及放射增敏作用。本研究通過前瞻隨機(jī)分組試驗(yàn),探討三氧化二砷對人鼻咽癌放射增敏作用臨床應(yīng)用的價值及其相關(guān)分子機(jī)制。
　　方法
　　臨床

3、部分
　　1、病理組織學(xué)確診的初治鼻咽癌87例按成組設(shè)計(jì)進(jìn)入第二期臨床試驗(yàn)。拋硬幣法隨機(jī)分為單純放療組(對照組)和放射+三氧化二砷增敏組(試驗(yàn)組)。
　　2、每周使用鼻咽纖維鏡觀察鼻咽局部腫瘤消退情況并記錄。
　　3、每周通過臨床體檢測量頸部淋巴結(jié)消退情況,記錄淋巴結(jié)絕對體積和相對體積。
　　4、按抗癌藥毒副反應(yīng)的分度標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE v3.0標(biāo)準(zhǔn))觀察毒副反應(yīng)。
　　實(shí)驗(yàn)部分:
　　1、87例患者在

4、治療前及放療20Gy后的24小時各取材1次,制成組織蠟塊備用。
　　2、免疫組化S-P法測定PCNA、Bcl-2、Bax和p53蛋白表達(dá)。
　　3、免疫組化S-P法測定血管生成素1(Ang1)、血管生成素2(Ang2)蛋白表達(dá)。
　　統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法:
　　采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件,對臨床和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行х2檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)或wilcoxon檢驗(yàn),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義定義為P<0.05。
　　結(jié)果
　　臨床部

5、分:
　　1、放射治療40Gy時試驗(yàn)組和對照組的鼻咽腫瘤消退率分別為45.45%(20/44)和18.60%(8/43),х2=7.183,P=0.007,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　2、放射治療40Gy時腫瘤消失組與腫瘤殘留組1、2年無瘤生存率分別為100%、90.9%和82.2%、69.4%,х2=4.481,P=0.034,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　3、兩組的頸部腫塊消退速度無差別。
　　4、試驗(yàn)組的白細(xì)胞降低和

6、惡心嘔吐較單純放療組發(fā)生頻率高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但多為Ⅰ~Ⅱ度反應(yīng)。其它的毒副反應(yīng)在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　實(shí)驗(yàn)部分:
　　1、鼻咽原發(fā)腫瘤Bcl-2、Bax、p53及PCNA蛋白表達(dá)
　　1.1、治療前鼻咽原發(fā)腫瘤Bcl-2、Bax、p53及PCNA蛋白表達(dá)治療前試驗(yàn)組病人Bcl-2、Bax、p53及PCNA蛋白的陽性表達(dá)率分別為73.5%(25/34)、72.2%(26/36)、54.3%(19/35)和8

7、3.8%(31/37);對照組病人 Bcl-2、Bax、p53及PCNA蛋白的陽性表達(dá)率分別為68.8%(22/32)、64.5%(20/31)、37.5%(12/32)和87.5%(28/38),各指標(biāo)兩組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　1.2、放療20Gy時鼻咽原發(fā)腫瘤Bcl-2、Bax、p53及PCNA蛋白表達(dá)治療20Gy時試驗(yàn)組Bcl-2蛋白表達(dá)明顯比治療前減少;治療20Gy時兩組病人Bcl-2、Bax、p53及PCNA蛋白的陽

8、性表達(dá)率比較,試驗(yàn)組Bcl-2蛋白表達(dá)明顯比對照減少,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.043),其他蛋白表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　1.3、治療前與放療20Gy時鼻咽原發(fā)腫瘤Bcl-2、Bax、p53及PCNA蛋白表達(dá)比較全組病人治療后所有蛋白表達(dá)均下調(diào),其中Bax和PCNA兩種蛋白下調(diào)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。試驗(yàn)組Bax和PCNA兩種蛋白下調(diào)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;對照組僅PCNA蛋白下調(diào)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　1.4、放療40Gy時鼻咽原

9、發(fā)腫瘤消退情況與Bcl-2、Bax、p53及PCNA蛋白表達(dá)關(guān)系放療40Gy時鼻咽腫瘤消失組,治療20Gy后所有蛋白表達(dá)均下調(diào),PCNA、Bax及p53下調(diào)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;放療40Gy時鼻咽腫瘤殘留組,治療20Gy后所有蛋白表達(dá)均下調(diào),但僅PCNA下調(diào)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　2、鼻咽原發(fā)腫瘤Ang-1和Ang-2蛋白表達(dá):
　　2.1、治療前鼻咽原發(fā)腫瘤Ang-1和Ang-2蛋白的表達(dá)治療前試驗(yàn)組、對照組病人Ang-1和A

10、ng-2蛋白的陽性表達(dá)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　2.2、放療20Gy時鼻咽原發(fā)腫瘤Ang-1和Ang-2蛋白的表達(dá)放療20Gy時三氧化二砷增敏組和單純放療組病人Ang-1和Ang-2蛋白的陽性表達(dá)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　2.3、治療前、20Gy時鼻咽原發(fā)腫瘤Ang-1和Ang-2蛋白表達(dá)變化與治療前相比,全組病人放療20Gy時Ang-1和Ang-2蛋白表達(dá)均下調(diào),Ang-2蛋白下調(diào)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。試驗(yàn)組治療后Ang-1和

11、Ang-2蛋白表達(dá)均下調(diào),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;而對照組Ang-1和Ang-2蛋白表達(dá)下調(diào)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　2.4、放療40Gy時鼻咽原發(fā)腫瘤消退情況與Ang-1和Ang-2蛋白表達(dá)關(guān)系放療40Gy時鼻咽腫瘤消失組,放療20Gy時Ang-1和Ang-2蛋白表達(dá)均較治療前下調(diào),僅Ang-2下調(diào)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;放療40Gy時鼻咽腫瘤殘留組,Ang-1和Ang-2蛋白表達(dá)下調(diào)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　結(jié)論
　　1、三氧化