SIRT1表達(dá)對(duì)大鼠胰島β細(xì)胞凋亡及非酒精性脂肪肝病形成的影響.pdf

1、蛋白質(zhì)的乙?；?去乙酰化調(diào)節(jié)是機(jī)體快速調(diào)節(jié)酶蛋白活性的重要方式之一，在體內(nèi)，導(dǎo)致2型糖尿病胰島β細(xì)胞凋亡的多種蛋白質(zhì)和細(xì)胞因子活性受乙?；?去乙酰化調(diào)節(jié)。SIRT1是哺乳動(dòng)物中氨基酸序列最接近酵母基因沉默信息調(diào)節(jié)因子2(Sir2)的同系物，具有強(qiáng)大的NAD+依賴(lài)的組蛋白脫乙?；富钚?，其對(duì)諸多底物如P53、FOXO、Ku70、NF-κB、PGC-1α、TAFI68、P300、PCAF等均具有強(qiáng)大的去乙?；饔?，可能參與細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期

2、調(diào)控、基因轉(zhuǎn)錄、物質(zhì)代謝和其他一些細(xì)胞調(diào)節(jié)通路。本文主要討論了SIRT1的去乙?；{(diào)節(jié)作用與2型糖尿病胰島β細(xì)胞凋亡、高脂喂養(yǎng)誘導(dǎo)的非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的關(guān)系。
　　 在高脂喂養(yǎng)和2型糖尿病的大鼠模型中，應(yīng)用小劑量鏈脲佐菌素(35mg/kg)處理的大鼠隨機(jī)血糖明顯升高而空腹血糖正常。在此慢性高血糖基礎(chǔ)上，分別給予普通飼料喂養(yǎng)及高脂喂養(yǎng)模擬糖毒性和脂毒性。結(jié)果，在正常的血糖水平下，高脂血癥對(duì)β細(xì)胞分泌功能并未造成明顯損害

3、，但長(zhǎng)期慢性高血糖則可獨(dú)立影響胰島β細(xì)胞功能，并且顯著促進(jìn)脂毒性對(duì)胰島β細(xì)胞功能的損害。研究結(jié)果表明，脂毒性對(duì)胰島β細(xì)胞的損害作用需要慢性高血糖環(huán)境，脂毒性依賴(lài)于糖毒性。
　　 在糖脂毒性對(duì)胰島β細(xì)胞功能損害中，慢性高血糖顯著促進(jìn)β細(xì)胞的凋亡，胰島β細(xì)胞SIRT1的mRNA及蛋白表達(dá)顯著降低；脂毒性在高血糖背景下進(jìn)一步增加β細(xì)胞的凋亡，SIRT1的mRNA及蛋白表達(dá)進(jìn)一步顯著降低，糖脂毒性在胰島β細(xì)胞凋亡中具有協(xié)同促進(jìn)作用。熱卡

4、限制明顯增加SIRT1在β細(xì)胞中mRNA及蛋白表達(dá)，降低胰島β細(xì)胞的凋亡率。結(jié)果表明，SIRT1表達(dá)降低可能是顯著促進(jìn)2型糖尿病胰島β細(xì)胞凋亡的重要機(jī)制之一。
　　 肝臟的組織病理學(xué)分析表明，單純高脂喂養(yǎng)3個(gè)月的大鼠發(fā)生明顯的NAFLD。同時(shí)，肝臟SIRT1表達(dá)明顯降低，線(xiàn)粒體產(chǎn)生顯著的退行性改變。進(jìn)行1個(gè)月嚴(yán)格的熱卡限制后，肝臟SIRT1表達(dá)增加，NAFLD病理改變顯著改善，顯示SIRT1表達(dá)在高脂喂養(yǎng)誘導(dǎo)的NAFLD中發(fā)揮重