藥物化學(xué)抗菌藥和抗真菌藥

1、抗菌藥,第一節(jié) 喹諾酮類抗菌藥（Quinolones AntibacterialAgents）,喹諾酮類藥物的發(fā)展喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系喹諾酮類藥物的不穩(wěn)定性,學(xué)習(xí)內(nèi)容,1962年萘啶酸發(fā)現(xiàn)，開始該類藥物的研究該類藥物具有兩個(gè)顯著特點(diǎn)： 1、抗菌譜廣、毒性低，不易產(chǎn)生耐藥，其抗菌作用甚至可以與第三、四代的頭孢菌素相比； 2、可以通過化學(xué)合成方法得到，比用發(fā)酵法制備抗生素來源容易，價(jià)格低廉該類藥物的發(fā)展在世界

2、范圍受到重視，已合成的化合物超過10萬個(gè)，至今已開發(fā)和正在開發(fā)的品種有50多種,喹諾酮類藥物的發(fā)展,N,N,O,C,O,O,H,C,H,3,C,2,H,5,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,N,N,N,O,C,O,O,H,N,C,2,H,5,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,萘,啶,酸,吡,咯,酸,第一代：特點(diǎn)：抗菌譜窄，抗革蘭氏陰性菌，對(duì)革蘭氏陽性菌和綠膿桿菌無效，易產(chǎn)生耐藥,N,第二代：特點(diǎn)：對(duì)革蘭氏陰性

3、菌的作用較強(qiáng)，較少耐藥。吡哌酸甚至對(duì)綠膿桿菌也有效,8-乙基-5-氧-5，8-二氫-2-（1-哌嗪基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸三水合物,第三代：以1979年的諾氟沙星上市為標(biāo)志特點(diǎn)：抗菌譜廣，對(duì)革蘭氏陰性、陽性菌有效，耐藥性低，副作用小，且具有較好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。,,,喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系,1位取代基：最合適的長(zhǎng)度為0.42nm，相當(dāng)于一個(gè)乙基的長(zhǎng)度，也可以是乙基體積相似的電子等排體如乙烯基、氟乙基等，若為環(huán)丙基取代，

4、活性大于乙基取代。2位不適合任何取代基，否則活性消失或減弱。3位的羧基和4位的酮是產(chǎn)生藥效必須的，被其他基團(tuán)取代時(shí)活性消失。,5位以氨基取代時(shí)活性最好，活性約增強(qiáng)2-16倍，如斯帕沙星。也可以甲基取代，如妥美沙星。6位F的引入可以增強(qiáng)藥物對(duì)細(xì)菌細(xì)胞壁的穿透力，大概的順序是F?Cl?CN?NH2?H7位引入取代基有利于增強(qiáng)抗菌活性，以哌嗪基取代作用最好。8位取代基與化合物的光毒性有關(guān)，尤其是以F 取代光毒性最大，如斯帕沙星，如

5、巴羅沙星。,喹諾酮類藥物的光不穩(wěn)定性,是喹諾酮類藥物中的代表藥物，由于分子中6位F和7位哌嗪的存在，具有良好的組織滲透性和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，抗菌譜廣，臨床上用于治療敏感菌引起的尿路、腸道感染。,諾氟沙星經(jīng)日光照射30天后的三種分解產(chǎn)物,1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸,（條件：1%水溶液經(jīng)5萬Lux光照12h）,1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸,,毒性,

6、3-COOH 4-CO的存在存在光毒性影響CPY450酶的活性中樞毒性胃腸道和心臟毒性,合成諾氟沙星的合成環(huán)丙沙星的合成,諾氟沙星的合成,環(huán)丙沙星的合成,第二節(jié) 磺胺類抗菌藥物的發(fā)展概述,磺胺類藥物是30年代發(fā)現(xiàn)的能有效防治全身性細(xì)菌性感染疾病的第一代化學(xué)治療藥物，它的發(fā)現(xiàn)開創(chuàng)了化學(xué)治療的新紀(jì)元。,早期的含銻、砷的有機(jī)藥物用于治療錐蟲病、阿米巴病和梅毒等,磺胺類藥對(duì)許多革蘭氏陽性菌和一些革蘭氏陰性菌、諾卡氏菌屬、衣原體屬和

7、某些原蟲（如瘧原蟲和阿米巴原蟲）均有抑制作用。在陽性菌中高度敏感者有鏈球菌和肺炎球菌；中度敏感者有葡萄球菌和產(chǎn)氣莢膜桿菌。陰性菌中敏感者有腦膜炎球菌、大腸桿菌、變形桿菌、痢疾桿菌、肺炎桿菌、鼠疫桿菌。對(duì)病毒、螺旋體、錐蟲無效。對(duì)立克次氏體不但無效，反能促進(jìn)其繁殖。,,,,Sulfanilamide,Sulfamidochrysoidine,Prontosil Soluble,,,,,磺胺醋酰,磺胺嘧啶,磺胺地索辛,磺胺甲惡唑,磺胺異惡唑

8、,到了20世紀(jì)40年代，磺胺類藥物的發(fā)展達(dá)到了高峰，合成的磺胺類衍生物已達(dá)5500多種，同時(shí)對(duì)其作用機(jī)制的研究也取得重大進(jìn)展。,代表藥物：磺胺嘧啶　Sulfadiazine,化學(xué)名：N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺(4-Amino-N-2-pyrimidinylbenzenesulfonamide)。,,,性質(zhì),理化性質(zhì)：酸堿兩性藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)：腦脊髓液中濃度高,磺胺類及TMP對(duì)細(xì)菌葉酸生物合成的,磺胺類抗菌藥物的作用機(jī)制,1,4,

9、構(gòu)效關(guān)系,,氨基與磺酰氨基必須互成對(duì)立，鄰位或間位異構(gòu)體均無抑菌活性苯環(huán)用其它環(huán)代替，或在苯環(huán)上引入其它基團(tuán)，將使抑菌作用降低或完全消失以其它與磺酰氨基類似的電子等排體替代磺酰氨基時(shí)，均使抑菌作用降低磺酰氨基N上單取代使抗菌活性增強(qiáng)，尤其以雜環(huán)取代活性增強(qiáng)明顯對(duì)位氨基若被在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x-NH2的取代基替代時(shí)，可保留抗菌活性可將N用易水解的基團(tuán)取代做成前藥。,磺胺類藥物抗菌增效劑,二氫葉酸還原酶抑制劑,p82,甲氧芐

10、啶　Trimethoprim,5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺(5-[(3,4,5- Trimethoxyphenyl)methyl]-2,4-pyrimidinediamine)。別名：甲氧芐氨嘧啶,,,衍生物,四氧普林,美替普林,溴莫普林,Trimethoprim的合成,,,復(fù)方新諾明為磺胺類抗菌藥，是磺胺甲惡唑（SMZ）與甲氧芐啶（TMP）的復(fù)方制劑，對(duì)非產(chǎn)酶金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌、

11、大腸埃希菌、克雷伯菌屬、沙門菌屬、變形桿菌屬、摩根菌屬、志賀菌屬等腸桿菌科細(xì)菌、淋球菌、腦膜炎奈瑟菌、流感嗜血桿菌均具有良好抗菌作用，尤其對(duì)大腸埃希菌、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌的抗菌作用較SMZ單藥明顯增強(qiáng)。,,第三節(jié) 異喹啉類和硝基呋喃類抗菌藥噁唑烷酮類,概況,該類藥物主要用于治療腸道、泌尿系統(tǒng)細(xì)菌感染1946年發(fā)現(xiàn)2-硝基呋喃衍生物具有殺菌作用，SAR表明，分子中的硝基是不可缺少的，該類藥物的母核是5-硝基呋喃甲醛呋喃西

12、林是最早使用，其MIC在5-10ug/ml，但體內(nèi)不穩(wěn)定，幾乎沒有活性，所以只能作為消毒防腐劑,母核為：5-硝基呋喃甲醛,（鹽酸黃連素）,p83,利奈唑胺,人工合成的唑烷酮類抗生素,2000年獲得美國FDA批準(zhǔn),用于治療革蘭陽性(G+)球菌引起的感染,包括由MRSA引起的疑似或確診院內(nèi)獲得性肺炎(HAP)、社區(qū)獲得性肺炎(CAP)、復(fù)雜性皮膚或皮膚軟組織感染(SSTI)以及耐萬古霉素腸球菌(VRE)感染。,利奈唑胺為細(xì)菌蛋白質(zhì)合成抑制劑

13、，作用于細(xì)菌50S核糖體亞單位，并且最接近作用部位。與其它藥物不同，利奈唑胺不影響肽基轉(zhuǎn)移酶活性，只是作用于翻譯系統(tǒng)的起始階段，抑制mRNA與核糖體連接，阻止70S起始復(fù)合物的形成，從而抑制了細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。利奈唑胺的作用部位和方式獨(dú)特，因此在具有本質(zhì)性或獲得性耐藥特征的陽性細(xì)菌中，都不易與其它抑制蛋白合成的抗菌藥發(fā)生交叉耐藥，在體外也不易誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。研究表明，通常導(dǎo)致陽性細(xì)菌對(duì)作用于50S核糖體亞單位的抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的

14、基因?qū)芜虬肪鶡o影響，包括存在修飾酶、主動(dòng)外流機(jī)制以及細(xì)菌靶位修飾和保護(hù)作用。,第四節(jié) 抗結(jié)核藥（Tuberculostatics）,概述,結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌引起的慢性疾病，病菌進(jìn)入體內(nèi)繁殖較慢，產(chǎn)生的病理變化復(fù)雜、病程長(zhǎng)、病變差異大。由于結(jié)核桿菌的細(xì)胞上富有類脂，故對(duì)酸、堿、醇和某些消毒劑具有高度穩(wěn)定性。結(jié)核病的傳染途徑為呼吸道傳染，80%以上發(fā)于肺部抗結(jié)核藥需要長(zhǎng)期用藥本病病理特點(diǎn)是結(jié)核結(jié)節(jié)和干酪樣壞死，易形成空洞。

15、臨床上多呈慢性過程，少數(shù)可急起發(fā)病。常有低熱、乏力等全身癥狀和咳嗽、咯血等呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)。,早期五十萬年前就有肺結(jié)核結(jié)核俗稱“癆病”，是結(jié)核桿菌侵入體內(nèi)引起的感染，是青年人容易發(fā)生的一種慢性和緩發(fā)的傳染病。一年四季都可以發(fā)病，15歲到35歲的青少年是結(jié)核病的高發(fā)峰年齡。潛伏期4～8周。其中80％發(fā)生在肺部，其他部位(頸淋巴、腦膜、腹膜、腸、皮膚、骨骼)也可繼發(fā)感染。主要經(jīng)呼吸道傳播，傳染源是接觸排菌的肺結(jié)核患者。解放后人們的生活水平不斷

16、提高，結(jié)核已基本控制,發(fā)展,1944年，發(fā)現(xiàn)鏈霉素體內(nèi)、體外均對(duì)結(jié)核桿菌有明顯抑制作用，因此它成為第一個(gè)用于臨床的有效抗結(jié)核藥1946年，發(fā)現(xiàn)對(duì)氨基水楊酸鈉，對(duì)結(jié)核桿菌有抑制作用，但不殺滅1952年發(fā)現(xiàn)作用更強(qiáng)的異煙肼，以后又發(fā)現(xiàn)了吡嗪酰胺1962年發(fā)現(xiàn)鹽酸乙胺丁醇在預(yù)防方面，主要以卡介苗（ＢＣＧ）接種,合成抗結(jié)核藥,抗生素類抗結(jié)核藥,第五節(jié) 抗真菌藥（Antifungals）,概述,真菌病是常見多發(fā)病，真菌感染有淺部和深部

17、之分，淺部感染常發(fā)生于表皮、毛發(fā)、指甲等，深部感染發(fā)生于皮下組織和內(nèi)臟，淺部感染較多，占90%以上最早使用的是水楊酸和苯甲酸，效果好但刺激性大,按來源分為： 抗真菌抗生素 唑類抗真菌藥 其他抗真菌藥,分類,抗真菌抗生素包括： 多烯類：如兩性霉素，制霉菌素非多烯類：如灰黃霉素，西卡寧,其中兩性霉素B是最早用于深部真菌感染的藥物，可以靜脈滴注給藥，但毒性大,1、抗真菌抗生素,