制藥企業(yè) 風險管理培訓

1、風險管理應用和案例分析,,一、制藥企業(yè)和質(zhì)量風險二、質(zhì)量風險基本概念三、質(zhì)量風險的應用四、案例分析,目錄,制藥企業(yè)在采用組織化的風險管理方法上已落后于相關(guān)工業(yè)領(lǐng)域，如：醫(yī)療器械采用ISO14971食品工業(yè)采用HACCP工程采用HAZOPICH Q9相關(guān)于質(zhì)量風險管理‐ 不是安全或項目風險或保險風險，采用許多在其它風險管理領(lǐng)域中同樣的概念和工具,一、制藥企業(yè)和質(zhì)量風險,質(zhì)量風險管理是一個評估和管理風險的過程，以生產(chǎn)出符合質(zhì)

2、量標準的產(chǎn)品。GMP和質(zhì)量風險管理的目的都是保證產(chǎn)品質(zhì)量質(zhì)量風險管理可為確保遵循GMP而提供解決方法,一、制藥企業(yè)和質(zhì)量風險,質(zhì)量風險和GMP之間的關(guān)聯(lián)GMP法規(guī)或指南在一些方面有詳細的規(guī)定例如：在潔凈區(qū)不應佩戴手表和首飾，不可化妝。因此不需進行質(zhì)量風險管理以規(guī)定如果佩戴這些而對產(chǎn)品質(zhì)量的風險。,一、制藥企業(yè)和質(zhì)量風險,質(zhì)量風險和GMP之間的關(guān)聯(lián)GMP法規(guī)或指南在一些方面的規(guī)定是籠統(tǒng)的使用受限進入屏障和隔離柜或許有益于保證

3、所需要的條件并將人員對壓蓋操作的干擾降至最低。因此可根據(jù)對產(chǎn)品質(zhì)量的風險而決定是否使用受限進入屏障或隔離柜。,一、制藥企業(yè)和質(zhì)量風險,質(zhì)量風險和GMP之間的關(guān)聯(lián)GMP法規(guī)或指南在一些方面對質(zhì)量風險管理有詳細的要求動態(tài)C級區(qū)和D級區(qū)的監(jiān)測應按照質(zhì)量風險管理的原則進行。,一、制藥企業(yè)和質(zhì)量風險,質(zhì)量風險和GMP之間的關(guān)聯(lián)使用質(zhì)量風險管理定義如何符合GMP儲存區(qū)域的設(shè)計應能確保良好的儲存條件。尤其是該區(qū)域應清潔干燥，并維持在可接受的

4、溫度范圍內(nèi)。如需要特別的儲存條件（如溫濕度），應能夠提供此條件，并對其進行檢查和監(jiān)測。但是，監(jiān)測探頭應放在哪個位置？檢查和監(jiān)測的頻次如何？基于對病患的風險，質(zhì)量風險管理為實施GMP提供了一個手段。,一、制藥企業(yè)和質(zhì)量風險,為什么要了解風險？優(yōu)先考慮并解決高風險區(qū)域-將現(xiàn)有的人工溫濕度監(jiān)測系統(tǒng)替換成計算機監(jiān)控的連續(xù)采樣系統(tǒng)，那么哪個位置是我們首先需要解決的?決定我們需要采取的行動以降低風險-在一個多品種生產(chǎn)廠房正在生產(chǎn)一個高細

5、胞活性產(chǎn)品，需要決定哪種措施對防止交叉污染最有效。,一、制藥企業(yè)和質(zhì)量風險,為什么要了解風險？決定是否可接受風險-純化水系統(tǒng)超出了糾偏限，需要決定對于受影響的產(chǎn)品批次的質(zhì)量，此風險是否可以接受。判斷一個行動或行動是否缺少-我們希望減少D級區(qū)域的微生物監(jiān)測頻次，如何對其說明理由？,一、制藥企業(yè)和質(zhì)量風險,為什么要了解風險？測量降低險的措施是否有效-內(nèi)部審計已發(fā)現(xiàn)我們的印刷包材儲存區(qū)域有發(fā)生混淆的風險。我們需要評估我們所提議

6、采取降低此風險的行動是否有效。,一、制藥企業(yè)和質(zhì)量風險,產(chǎn)品（藥品）的質(zhì)量維護貫穿整個生命周期與藥品質(zhì)量相關(guān)的屬性始終與臨床試驗所用樣品相一致,產(chǎn)品（藥品）質(zhì)量,一、制藥企業(yè)和質(zhì)量風險,一、制藥企業(yè)和質(zhì)量風險,藥品生命周期中的風險管理,,,一、制藥企業(yè)和質(zhì)量風險,藥品GMP（2010年修訂）第四節(jié) 質(zhì)量風險管理質(zhì)量風險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質(zhì)量風險進行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。應根據(jù)科學知識及

7、經(jīng)驗對質(zhì)量風險進行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。質(zhì)量風險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應與存在風險的級別相適應。,質(zhì)量風險管理 (QRM),二、質(zhì)量風險基本概念,風險定義：風險是危害發(fā)生的可能性及危害的嚴重性的集合體?？赡苄裕何：Φ母怕?頻率。 嚴重性：危害的后果的嚴重程度。注：風險必須具有0%以上的概率。它一定有發(fā)生的幾率，否則就不是風險。它的概率必須小于100%。如果概率為100%，換言之它一定會發(fā)生這就成為了問題

8、。問題和風險的管理是不同的。,Eg1：對無菌分裝而言，下述條件的產(chǎn)品污染概率由小到大：A.一個操作工工作在高速自動化的分裝線上B.分裝間有6個操作工并有多次非計劃干擾C.6個人進出B級分裝間D.一個操作工在分裝線工作，分裝量大且生產(chǎn)速度慢,二、質(zhì)量風險基本概念,答案：A<D<C<B,Eg2：對包裝材料儲存區(qū)而言下述條件的混淆概率由小到大概率A.所有的印刷包材儲存在一個隔離上鎖的房間，并且在同一貨架上存放不

9、同的標簽。B.所有的印刷包材儲存在一個隔離上鎖的房間，并且在不同的貨架上存放不同的標簽。C.標簽的存放沒有同其他一般包材隔離答案：B<A<C,二、質(zhì)量風險基本概念,質(zhì)量風險管理流程圖,二、質(zhì)量風險基本概念,,風險評估,,,,風險識別,風險分析,風險評估,,,,,,預估已確認危害的風險,,系統(tǒng)的利用信息確認潛在的危害來源,用定量或定性的方法，比較估計的風險與已知的風險標準，以確定風險的級別。,風險評估,二、質(zhì)量風險基本

10、概念,,,,,風險控制,,,風險降低,風險接受,,為降低危害發(fā)生的可能性和嚴重性所采取的措施,接受風險的決定,風險控制：執(zhí)行風險管理決定的措施,風險控制,二、質(zhì)量風險基本概念,,二、質(zhì)量風險基本概念,,,風險回顧,,風險事件,回顧并監(jiān)控風險管理程序的輸出/結(jié)果?？偨Y(jié)關(guān)于風險的新的認知及經(jīng)驗。,風險回顧,當結(jié)果可能對病患有影響，但答案不清晰，且又沒有法規(guī)可以告訴答案，而你又必須作決定時。,三、風險管理的應用,是否影響病患健康,是否有公認的

11、解決措施,是否有法規(guī)要求的解決措施,質(zhì)量風險不適用,使用質(zhì)量風險,,,,,,,YES,NO,NO,NO,NO,YES,基于GMP要求，我們可以立即看出以下可以/必須應用風險管理方式:確定潔凈室和潔凈空氣裝置的監(jiān)測位置確定潔凈區(qū)各級區(qū)域的監(jiān)測數(shù)量設(shè)定藥品生產(chǎn)的標準和工藝參數(shù)評估變更的影響決定偏差調(diào)查和糾正行動的程度評估工藝弱點或較高風險決定趨勢追蹤的頻率,三、風險管理的應用,公司現(xiàn)行SOP規(guī)定：1.前驗證、關(guān)鍵或重要的改變

12、性再驗證前（具體內(nèi)容詳見《驗證管理規(guī)程6-00001》），評估驗證或確認的范圍及程度2.重要變更申請前（具體內(nèi)容詳見《變更控制規(guī)程5-00066》）3.多品種共用生產(chǎn)線評估（每2年至少一次），4.A\B級區(qū)人員潔凈操作程序有效性評估（每2年至少一次）5.與GMP相關(guān)的新建項目啟動前，如新廠房立項、新產(chǎn)品立項6. 生產(chǎn)線新增品種時(前)應及時開展7.物料重要性分類管理及審計周期評估(若新增物料仍需開展),三、風險管理的應用,8

13、.中間待處理品的回收操作評估(如果認為可以回收,則應先進行評估)9.取樣操作的交叉污染評估10.若在潔凈區(qū)設(shè)立中間控制區(qū)，應評估其對藥品生產(chǎn)的影響11.制劑返工評估12.原料藥、中藥提取物重新加工評估13.出現(xiàn)偏差、OOS后原因調(diào)查、措施制定的有效性14.發(fā)現(xiàn)CAPA調(diào)查深度、形式、措施制定的有效性評估15.退回藥品調(diào)查、重新包裝上市前評估16.自檢或第三方審核發(fā)現(xiàn)問題采取的CAPA措施評估17.上述“1.- 16.”

14、以外的特定事件引發(fā)的風險評估,三、風險管理的應用,風險評估由風險識別、風險分析、風險估計三部分組成，主要應用工具有：,三、風險管理的應用,,基本的風險管理促進方法（流程圖、 檢查表、 因果圖等）故障模式與影響分析 (FMEA)故障模式、影響及嚴重性分析(FMECA)故障樹分析 (FTA)危害分析及關(guān)鍵控制點 (HACCP)危害可操作性分析 (HAZOP)初步危害分析 (PHA)風險分級和過濾其他統(tǒng)計支持工具,風險識別的

15、目的：-充分識別出系統(tǒng)（或過程）的主要危害-鑒別產(chǎn)生危害的原因-在假設(shè)危害出現(xiàn)的情況下估計和鑒別危害產(chǎn)生的后果,三、風險管理的應用,風險識別的步驟1.在FMEA表中羅列出風險項目各個系統(tǒng) (或過程、步驟)及子系統(tǒng)（或子過程、步驟）。2.對應描述出各個子（或子過程）具有哪些特性、功能或要求。3.對應描述出各個子系統(tǒng)存在哪些潛在的失效模式：-整體特性（功能或要求）失效、降低-特定特性（功能或要求）喪失，或影響后續(xù)活動-產(chǎn)生

16、非預期結(jié)果4.針對各個子系統(tǒng)失效模式，描述其失效后產(chǎn)生的后果，應基于藥品的符合性、安全性、有效性以及對終端患者產(chǎn)生或可能產(chǎn)生的影響來考慮。,三、風險管理的應用,三、風險管理的應用,風險分析的目的基于不同的風險評估項目，風險分析是對已經(jīng)被識別的初始危害進一步分析，進而確認：-危害的嚴重性有多大；-將可能會出現(xiàn)問題的概率或頻率有多大；-危害被檢測（或探測）到的頻率有多大。,三、風險管理的應用,嚴重性分析-按照權(quán)重標準，在FMEA

17、表“潛在失效后果”中描述出危害嚴重性的程度；-應對藥品質(zhì)量或（和）患者的安全造成的損害或傷害進行評估；對患者的用藥安全應由新品部課題組臨床專業(yè)人員評估，或者采用臨床試驗資料、相關(guān)文獻予以證實，若不能對患者用藥安全進行評估，則應開展產(chǎn)品質(zhì)量的評估。,三、風險管理的應用,可能性分析-損害事件發(fā)生的可能性，應采用歷史統(tǒng)計數(shù)據(jù)或項目組專業(yè)人員給出明確的意見進行評分；-評估發(fā)生概率時，應結(jié)合是否已有合適的控制措施，如SOP、培訓等；-若無

18、足夠的歷史數(shù)據(jù)、經(jīng)驗或科學依據(jù)，且風險發(fā)生的原因為人為差錯，則權(quán)重不能低于“5”；,三、風險管理的應用,可檢測性分析-應根據(jù)項目相關(guān)程序中規(guī)定的檢測頻次、采取的定性或定量的檢測方法、檢測工具、采用的監(jiān)控方法、控制手段來確認可檢測性權(quán)重，利用統(tǒng)計學基礎(chǔ)上的抽樣也是一種體現(xiàn)可檢測權(quán)重的確認因素；-可檢測性是能夠檢測到的可能性由低到高，權(quán)重系數(shù)逐級遞減的；-同樣的，若無足夠的歷史數(shù)據(jù)、經(jīng)驗或科學依據(jù)，則可檢測性權(quán)重不能低于“5”。,三、

19、風險管理的應用,FEMA表頭設(shè)計,三、風險管理的應用,風險估計根據(jù)RPN(風險優(yōu)先順序數(shù))值決定采取相應措施：4.3.1. RPN=嚴重性(S)×發(fā)生可能性(O)×可檢測性(D)。,三、風險管理的應用,風險估計-根據(jù)RPN值大小，參照以下范圍確定后續(xù)是否采取降低風險的措施：-當RPN值落在高風險區(qū)，即125≤RPN≤1000時，必須立即采取措施。-當RPN值落在中風險區(qū)，即27≤RPN＜125時，必須采取措

20、施，在合理的前提下將風險降低到盡可能低的范圍。-當RPN值落在低風險區(qū)，即RPN＜27時，表明風險在可接受的范圍內(nèi)，當前的措施能有效控制風險。-當RPN＜27，但嚴重性(S) ×發(fā)生可能性（O）為10×2或9×2，仍需按中等以上風險進行后續(xù)控制。,三、風險管理的應用,風險控制-風險降低 根據(jù)風險原因的不同，由組長提出風險降低的措施，啟動包括如變更、CAPA、驗證、穩(wěn)定性考察、供應商評估等程序，若無相

21、關(guān)程序支持，如采取挑戰(zhàn)性試驗、市場調(diào)研等，可以書面報告的形式提出。,三、風險管理的應用,風險降低采取的控制措施達到的效果按有效性從高到低分別有：—排除：消除風險。—替換：當風險無法消除時，采取另一種方法替換來降低風險?！档停和ㄟ^降低風險嚴重性、發(fā)生可能性或可檢測性降低風險水平?！綦x：將與風險相關(guān)的涉險人、活動與風險隔離開的方法?！绦蚩刂疲横槍︼L險制定或完善相關(guān)程序，使相關(guān)活動按照經(jīng)批準的程序執(zhí)行?！Ｗo：對涉險人進行保

22、護?！o律申誡：加強勞動紀律管理，對違規(guī)違紀的人員進行必要的處理。,三、風險管理的應用,風險控制-風險接受待風險措施執(zhí)行完畢后，或?qū)嵤┝私档惋L險的措施后,應重新對該質(zhì)量風險項目進行風險評估，評估所有識別風險是否在風險可接受標準范圍內(nèi)，同時確認是否會產(chǎn)生新的風險。若不能接受或產(chǎn)生了剩余風險，則仍需按程序重新執(zhí)行風險評估和風險控制，并有詳細記錄。,三、風險管理的應用,在最終無法采取措施消除或降低風險時怎么辦？可采取風險回避、風險自留

23、、后備措施后接受風險。 風險回避：當已確認風險的危害后果嚴重、潛在危害發(fā)生可能性非常高且無其它規(guī)避策略時，主動放棄或終止項目，或改變目標的行動方案。風險自留 ：即風險承擔，如果風險事件發(fā)生，企業(yè)把風險事件的不利后果自愿接受下來。當采取其它風險規(guī)避方法的損失超過風險事件造成的損失時，可采取風險自留。后備措施：一旦項目活動的實際進展情況與計劃不同時，組長可申請并制定后備措施，主要有技術(shù)處理、資源調(diào)配、計劃進度改變等。,在實施完成降低風

24、險的措施后，當質(zhì)量風險項目涉及到的系統(tǒng)、程序或資源有了新的調(diào)整、得到確信的經(jīng)驗或新的知識時，項目組組長應積極主動地開展風險回顧活動，以確認是否對原先的風險決策帶來新的風險。,例如穩(wěn)定性考察出現(xiàn)異?；蚩疾旖Y(jié)束后;SOP修訂后;設(shè)備改造后;驗證結(jié)束后…,三、風險管理的應用,根據(jù)信息源的不同，風險回顧可分為計劃性回顧和特定事件引發(fā)的回顧。計劃性質(zhì)量風險回顧主要包括：-1-4項內(nèi)容-開展產(chǎn)品年度回顧時，對相關(guān)風險項目開展回顧。-根據(jù)驗證