歐洲心臟病學(xué)會(huì)肺動(dòng)脈高壓指南解讀

1、歐洲心臟病學(xué)會(huì)肺動(dòng)脈高壓指南解讀－肺動(dòng)脈高壓診治規(guī)范,中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 協(xié)和醫(yī)科大學(xué) 阜外心血管病醫(yī)院肺血管病診治中心柳志紅,肺動(dòng)脈高壓概念,肺動(dòng)脈高壓是指以肺血管阻力進(jìn)行性增高，并導(dǎo)致右心室衰竭及死亡為特征的一組疾病。主要包括特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓，和其它疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓，如結(jié)締組織疾病、先天性體－肺循環(huán)分流、門(mén)靜脈高壓、人類獲得性免疫缺陷病毒感染等。肺動(dòng)脈高壓的判定標(biāo)準(zhǔn)：靜息mPAP>25mmHg,或運(yùn)動(dòng)時(shí)mPAP>

2、;30mmHg,并且PCWP≤15mmHg,PVR>3 mmHg/L/min（Wood單位）。 各型肺動(dòng)脈高壓有著相同的肺微循環(huán)阻塞性病理學(xué)改變，提示它們有相似的病理生理學(xué)發(fā)展過(guò)程。在前列環(huán)素等藥物應(yīng)用前，IPAH患者預(yù)后極差，從被診斷至死亡的存活時(shí)間中位數(shù)僅2.8年，近年隨著基礎(chǔ)、臨床研究的進(jìn)步，已有所改觀。,肺動(dòng)脈高壓概念提出及重要會(huì)議,1951年Dresdale等首先提出了原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓和繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的概念， 19

3、73年世界衛(wèi)生組織（WHO）在Geneva主辦了第一屆原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓國(guó)際研討會(huì) 1998年WHO在法國(guó)Evian召開(kāi)了第二次原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓國(guó)際研討會(huì)，制定了肺動(dòng)脈高壓臨床分類標(biāo)準(zhǔn)。 2003年WHO在意大利的威尼斯又舉行了第三次肺動(dòng)脈高壓專家工作組會(huì)議，對(duì)分類標(biāo)準(zhǔn)做了進(jìn)一步修改，并以 “特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓”這一概念取代了“原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓”。,第一屆WHO肺動(dòng)脈高壓會(huì),Geneva,1973,推薦不能解釋的“原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓”的

4、定義把臨床與病理學(xué)術(shù)語(yǔ)區(qū)別開(kāi)臨床診斷的PPH病理學(xué)上可分為3種形態(tài)：致叢性肺動(dòng)脈病血栓栓塞性疾病靜脈閉塞性疾病建立了國(guó)際性PPH注冊(cè),第二屆WHO肺動(dòng)脈高壓會(huì),Evina,1998,推薦新的肺動(dòng)脈高壓分類描述病理結(jié)果危險(xiǎn)因素/易患疾?。℉IV、PoPAH等）早發(fā)現(xiàn)（篩查）遺傳學(xué)藥物治療（靜脈用依前列醇 ）移植,第三屆WHO肺動(dòng)脈高壓會(huì),Venice,2003,推薦修改了肺動(dòng)脈高壓臨床分類（以 “特發(fā)性肺動(dòng)脈高

5、壓” 取代“原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓”）病理學(xué)研究進(jìn)展（肺血管內(nèi)皮細(xì)胞功能異常、SMC鉀通道受損、5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)改變等）遺傳學(xué)進(jìn)展（BMPR2基因突變等）診斷流程以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)的藥物治療策略,1.    肺動(dòng)脈高壓（PAH） 1.1特發(fā)性（IPAH）1.2家族性（FPAH）1.3下列相關(guān)因素所致（APAH） 1.3.1 結(jié)締組織病 1.3.2 先天性體－肺分流 1.

6、3.3 門(mén)靜脈高壓1.3.4 HIV感染1.3.5 藥物和毒物1.3.6 其他（甲狀腺病、糖原過(guò)多癥、Gaucher’s病、遺傳性出血形毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、血紅蛋白病、骨髓組織增生性疾病、脾切除術(shù)）1.4 因嚴(yán)重的肺靜脈或毛細(xì)血管病變所致 1.4.1 肺靜脈閉塞癥（PVOD） 1.4.2 肺毛細(xì)血管瘤(PCH)1.5 新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓（PPHN ),,肺循環(huán)高壓臨床分類－威尼斯 2003,,肺循環(huán)高壓臨床分類－威尼斯

7、 2003,2.與左心病變有關(guān)的肺循環(huán)高壓 2.1累及左房或左室的心臟病 2.2左側(cè)瓣膜性心臟病3．與呼吸系統(tǒng)疾病和/或低氧血癥有關(guān) 3.1慢性阻塞性肺病 3.2間質(zhì)性肺病 3.3睡眠呼吸紊亂 3.4肺泡低通氣綜合癥 3.5長(zhǎng)期生活于高原環(huán)境 3.6發(fā)育異常,,肺循環(huán)高壓臨床分類－威尼斯 2003,4.慢性肺動(dòng)脈血栓和/或栓塞所致 4.1肺動(dòng)脈近端血栓栓塞 4.2肺動(dòng)脈遠(yuǎn)端血栓栓塞 4.3非血栓性的肺栓塞（腫瘤

8、、寄生蟲(chóng)、異物）5.混合性 類肉瘤樣病、組織細(xì)胞增多癥、淋巴管瘤病、肺血管壓迫（腺病、腫瘤、纖維性縱隔炎）,根據(jù)證據(jù)級(jí)別對(duì)危險(xiǎn)因素及相關(guān)因素的分類,根據(jù)證據(jù)級(jí)別對(duì)危險(xiǎn)因素及相關(guān)因素的分類,肺循環(huán)高壓的診斷,應(yīng)包括四個(gè)步驟：臨床懷疑PH;證實(shí)PH；對(duì)PH進(jìn)行臨床分類；對(duì)PH進(jìn)行臨床評(píng)估,一、臨床懷疑PH,臨床上無(wú)基礎(chǔ)心肺疾病的人出現(xiàn)呼吸困難，或患者出現(xiàn)不能單純用心肺疾病來(lái)解釋的呼吸困難，都應(yīng)考慮到PH的可能。當(dāng)患者有發(fā)

9、生PH的高危因素時(shí)，如CTD、HIV感染、門(mén)脈高壓、先天性心臟病等，更應(yīng)考慮到PH的存在。另外，臨床上部分患者是因?yàn)槠渌蜃鲂碾妶D、胸片、心臟超聲檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)PH。,二、PH的證實(shí),PH的診斷可通過(guò)心電圖、胸片、經(jīng)胸多普勒心臟超聲檢查證實(shí)。心電圖對(duì)診斷PH的敏感性和特異性均不高，分別為55％和70％，所以不能僅憑心電圖正常就排除PH。90％的IPAH患者在初次就診時(shí)，胸片即可發(fā)現(xiàn)異常，包括：肺門(mén)動(dòng)脈擴(kuò)張伴遠(yuǎn)端外圍分支纖細(xì)（“截?cái)唷?/p>

10、征）、右心房室擴(kuò)大。還可排除中、重度肺部疾病以及左心疾病所致肺靜脈高壓。但不能僅憑正常胸片排除輕度的左心疾病所致或肺靜脈閉塞性PH。超聲心電圖是一項(xiàng)很好的PH無(wú)創(chuàng)篩查方法。多項(xiàng)研究顯示，超聲所測(cè)量的PASP與右心導(dǎo)管所測(cè)值具有良好的相關(guān)性（0.57～0.93）。為減少診斷的假陽(yáng)性，對(duì)PASP超聲測(cè)值為36－50mmHg的輕度肺高壓患者，必須結(jié)合臨床資料和其它檢查判斷是否為PH。,三、PH的臨床分類,肺高壓的臨床分類所需的基本檢查包括：

11、肺功能檢查、血液學(xué)檢查、心臟超聲、肺通氣/灌注顯像，必要時(shí)還應(yīng)進(jìn)行肺部增強(qiáng)CT和肺動(dòng)脈造影。,Pulmonary arterial hypertension,Clinical signsANA,RFHR-CT,Anti-HIV,History,Clinical signsAbdominal ultrasoundLiver functions test,TTETEE,CTD,HIV,Porto-pulmonary,Eisenm

12、enger,AnorecticDrugs,PVODPCH,,,,,,,,,,prognosis,Worse,Better,Idiopathic PAH or Familial PAH,,,,四、肺動(dòng)脈高壓的評(píng)價(jià)（類型、運(yùn)動(dòng)耐量、血流動(dòng)力學(xué)）,一旦肺動(dòng)脈高壓的診斷成立，就應(yīng)進(jìn)一步檢查，明確其所屬類型，評(píng)估患者的運(yùn)動(dòng)耐量以及血流動(dòng)力學(xué)情況。血液學(xué)檢查和免疫學(xué)檢查血常規(guī)、血生化、甲狀腺功能檢查應(yīng)作為常規(guī)檢查。應(yīng)篩查有無(wú)易栓癥，包括抗

13、磷脂抗體檢查，即狼瘡抗凝物和抗心磷脂抗體。CTD的診斷主要根據(jù)臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查。免疫組化檢查包括抗核抗體、抗SCL70和RNP。大約1/3的IPAH患者呈現(xiàn)陽(yáng)性，但抗核抗體滴度低（?1：80 稀釋度）。抗核抗體滴度有意義升高和/或有可疑的CTD臨床征象的患者都應(yīng)進(jìn)一步行血清學(xué)檢查和風(fēng)濕科會(huì)診。HIV的血清學(xué)檢查。,四、肺動(dòng)脈高壓的評(píng)價(jià)（類型、運(yùn)動(dòng)耐量、血流動(dòng)力學(xué)）,一旦肺動(dòng)脈高壓的診斷成立，就應(yīng)進(jìn)一步檢查，明確其所屬類型，評(píng)估患者的

14、運(yùn)動(dòng)耐量以及血流動(dòng)力學(xué)情況。腹部超聲可靠地排除肝硬化和（或）門(mén)脈高壓。還可鑒別門(mén)脈高壓的原因是右心衰竭抑或肝硬化所致。運(yùn)動(dòng)耐量客觀評(píng)估患者的運(yùn)動(dòng)耐量，對(duì)于判定病情嚴(yán)重程度和治療效果有重要意義。最常用檢查包括：6MWT和心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)。血流動(dòng)力學(xué)右心導(dǎo)管可用于證實(shí)肺動(dòng)脈高壓的存在，評(píng)價(jià)血流動(dòng)力學(xué)受損的程度、測(cè)試肺血管反應(yīng)性。,急性血管反應(yīng)試驗(yàn),急性血管反應(yīng)試驗(yàn)陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)是：mPAP下降>10mmHg,絕對(duì)值下降至≤40mmH

15、g，伴心輸出量不變或增加。通常僅10％～15％的IPAH患者為陽(yáng)性。對(duì)長(zhǎng)期大劑量CCB治療能持續(xù)保持反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)是：經(jīng)過(guò)幾個(gè)月單獨(dú)服用CCB治療，IPAH患者能維持在NYHA功能I～I(xiàn)I級(jí)狀態(tài)，并且血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)接近正常。在血管反應(yīng)試驗(yàn)陽(yáng)性的患者中，僅有一半左右的患者能符合此標(biāo)準(zhǔn)以上試驗(yàn)主要以IPAH患者為研究對(duì)象，對(duì)于CTD或先天性體－肺分流相關(guān)肺動(dòng)脈高壓患者的研究尚不多，但指南仍建議對(duì)這部分患者也應(yīng)積極篩查，對(duì)合適的患者采用CCB

16、治療。,五、病情嚴(yán)重程度的評(píng)估,臨床指標(biāo)中最具有預(yù)測(cè)價(jià)值的是NYHA功能分級(jí) 運(yùn)動(dòng)耐量6MWT對(duì)于肺動(dòng)脈高壓患者的預(yù)后具有重要的預(yù)測(cè)價(jià)值。 試驗(yàn)時(shí)動(dòng)脈血氧飽和度下降超過(guò)10％時(shí)，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加2.9倍。功能III/IV級(jí)的患者在接受前列環(huán)素治療前6MWT≤250米，或治療后3月時(shí)6MWT<380米，其預(yù)后不良。心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)時(shí)，若峰值氧耗量低于10.4ml/kg/min，提示預(yù)后較差。,血流動(dòng)力學(xué)IPAH患者治療前基線

17、平均右房壓和平均肺動(dòng)脈壓的升高，心輸出量和中心靜脈血氧飽和度的下降預(yù)示患者預(yù)后不良。急性血管反應(yīng)試驗(yàn)陽(yáng)性者的預(yù)后較陰性者好。,五、病情嚴(yán)重程度的評(píng)估,血液學(xué)檢查PH患者常有高尿酸血癥，與血流動(dòng)力學(xué)異常相關(guān)。 急性血管反應(yīng)試驗(yàn)陽(yáng)性者的預(yù)后較陰性者好。右室負(fù)荷過(guò)重的PAH患者腦鈉肽（BNP）升高，并且與右心功能不全嚴(yán)重程度及病死率相關(guān)。神經(jīng)內(nèi)分泌激素如去甲腎上腺素和ET-1血漿水平與生存率相關(guān)。最近有報(bào)道說(shuō)，PAH患者治療前和治療

18、后肌鈣蛋白升高提示預(yù)后不佳。,五、病情嚴(yán)重程度的評(píng)估,肺動(dòng)脈高壓治療年代學(xué),年 治療1950－1980 經(jīng)驗(yàn)性的，各種血管擴(kuò)張劑用于急性 血管反應(yīng)試驗(yàn)（妥拉蘇林、乙酰膽堿、

19、 氯甲苯噻嗪、肼苯噠嗪、酚妥拉明、 異丙腎上腺素、硝酸鹽類、 維拉帕米 （異搏定）、硝苯吡啶和硫氮唑酮1970－1980 血管擴(kuò)張劑的非對(duì)照臨床試驗(yàn)1980－ 口服抗凝劑、大劑量鈣拮抗劑（急性

20、 血管反應(yīng)試驗(yàn)應(yīng)答者）,,證據(jù)級(jí)別及診斷、治療建議分級(jí)的制定原則,建議等級(jí)：I級(jí) 有充分證據(jù)證實(shí)和/或一致認(rèn)為診斷程序和 治療是有益的、有用的和有效的；II級(jí) 對(duì)治療的有效性/有用性證據(jù)不一致和/或 意見(jiàn)有分歧； IIa級(jí) 證據(jù)/意見(jiàn)支持有用/有效；IIb級(jí) 對(duì)治療的有效性/有用性沒(méi)有肯定證據(jù)和/或意見(jiàn)；IIIa級(jí) 有充分證據(jù)證實(shí)和/或一致認(rèn)為治療無(wú)效，而且在某些病

21、例甚至是有害的。注ESC不建議級(jí)別III的使用,,,證據(jù)級(jí)別及診斷、治療建議分級(jí)的制定原則,證據(jù)級(jí)別 ：A 證據(jù)來(lái)源于多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)或薈萃分析B 證據(jù)來(lái)源于單中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)或大規(guī)模非隨機(jī)研究C 證據(jù)來(lái)源于小規(guī)模研究、回顧性研究、病例注冊(cè)登記以及專家共識(shí),基礎(chǔ)治療,推薦級(jí)別 證據(jù)水平利尿劑(49％-70％) Ⅰ C 地高辛(18％-

22、53％) Ⅱb C吸氧(10％-20％) Ⅱa C口服抗凝劑（50％-80％） Ⅱa C,,吸入依洛前列環(huán)素（Iloprost）,依洛前列環(huán)素是一種化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的前列環(huán)素類似物，可以通過(guò)靜脈注射、口服和霧化吸入給藥。理論上，霧化吸入具有一定的優(yōu)勢(shì)，可以選擇性地作用于肺循環(huán)。事實(shí)上，由于泡內(nèi)肺動(dòng)脈被肺泡單位緊密包繞

23、，因此經(jīng)吸入沉積在肺泡的依洛前列環(huán)素可以直接作用于肺泡壁上的小動(dòng)脈，產(chǎn)生舒張作用。為確保藥物能沉積在肺泡產(chǎn)生作用，應(yīng)使霧化顆粒直徑足夠小（3～5?m）。研究顯示，單次吸入依洛前列環(huán)素（萬(wàn)他維）可以使mPAP降低10%?20%，作用持續(xù)45～60min。因此需頻繁吸入才能維持療效（每天6～12次）。依洛前列環(huán)素的不良反應(yīng)常有頻繁咳嗽、面部潮紅和頭痛?？傮w來(lái)說(shuō)，該藥的耐受性較好。吸入依洛前列環(huán)素已被歐洲EMEA批準(zhǔn)用于NYHA功能III

24、級(jí)的IPAH患者，而且在澳大利亞和新西蘭也被批準(zhǔn)用于NYHA功能III、IV級(jí)的PAH和沒(méi)有手術(shù)指征的CTEPH患者。對(duì)于IPAH患者, 建議等級(jí)/證據(jù)級(jí)別：IIa/B,,呼吸模式對(duì)霧化液滴在肺泡沉積的影響 (霧化液滴直徑=3 µm),,,,,0,,,20,,,40,,,60,,,80,,,100,,,,,,V = 0.3 L, F = 1.5 L/s,,V = 0.3 L, F = 0.1 L/s,,V = 2.0 L,

25、 F = 1.5 L/s,,V = 2.0 L, F = 0.1 L/s,,acc. G. Scheuch et al. Ein neues Konzept in der Inhalationstherapie. In: Aerosole in der Inhalationstherapie III, Dustri-Verlag, München, 1999, S. 24-31.,Alveolar Deposition [%]

26、,V = Tidal VolumeF = Flow,,博森坦（bosentan）,博森坦是這類藥中最早被合成，同時(shí)阻滯ETA受體和ETB受體，具有口服活性的非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑。隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明，長(zhǎng)期口服博森坦可使PAH患者的運(yùn)動(dòng)耐量、功能分級(jí)、血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)、心臟超聲多普勒指標(biāo)以及病情出現(xiàn)惡化的時(shí)間得到明顯改善。,博森坦（bosentan）,有非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，博森坦對(duì)兒童PAH患者也有良好的療效。博森坦的療效與劑量間的量效

27、關(guān)系不明顯，但其肝功能損害程度卻與劑量成正比。故宜使用較小的治療劑量。推薦靶目標(biāo)劑量為125mg bid。 不良反應(yīng)還包括：貧血、致畸、睪丸萎縮、男性不育、液體潴留和下肢水腫。因此，服用此藥患者在治療前和治療過(guò)程中，至少每月應(yīng)檢查肝功一次，血紅蛋白和紅細(xì)胞比積也應(yīng)定期復(fù)查，對(duì)育齡期婦女應(yīng)作好避孕措施，對(duì)青年男性患者應(yīng)講清對(duì)生殖系統(tǒng)的影響.對(duì)于IPAH和硬皮病相關(guān)PAH但不伴明顯肺間質(zhì)纖維化患者,如NYHA功能III級(jí)建議等級(jí)/證據(jù)級(jí)

28、別：I/A;如NYHA功能IV級(jí)建議等級(jí)/證據(jù)級(jí)別：IIa/B,5型磷酸二酯酶抑制劑,西地那非(Sildenafil)是具有口服活性的選擇性環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷（cGMP）- PDE-5的抑制劑，通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)cGMP濃度使平滑肌細(xì)胞松弛、增殖受抑而發(fā)揮藥理作用。PDE-5選擇性富含于肺循環(huán)中，慢性PH時(shí)其基因表達(dá)增加、活性增強(qiáng)。這提示西地那非可能對(duì)肺血管作用更強(qiáng)。許多非對(duì)照研究已顯示出口服西地那非對(duì)PAH、CTEPH和肺纖維化有關(guān)PH有效。

29、2005年6月美國(guó)FDA已批準(zhǔn)西地那非20mg tid用于PAH的治療。,房間隔球囊造口術(shù),幾項(xiàng)實(shí)驗(yàn)及臨床研究顯示，房間隔缺損的存在對(duì)嚴(yán)重PH者可能是有益的。盡管右向左分流使體動(dòng)脈血氧飽和度下降，但心房之間的分流可增加體循環(huán)血流量，結(jié)果氧運(yùn)輸增加。此外，房水平分流能緩解右心房、室壓力，減輕右心衰竭的癥狀和體征。房間隔球囊造口術(shù)在PAH中的治療作用尚不肯定。多作為肺移植術(shù)前的過(guò)渡。與病例對(duì)照組相比，房間隔球囊造口術(shù)患者臨床表現(xiàn)、血流動(dòng)力

30、學(xué)狀態(tài)得到改善，存活率增加。房間隔球囊造口術(shù)的適應(yīng)證：晚期肺動(dòng)脈高壓NYHA功能III、IV級(jí)，反復(fù)出現(xiàn)暈厥和/或右心衰竭者；用于肺移植術(shù)前過(guò)渡，或其它治療無(wú)效的情況下使用。房間隔球囊造口術(shù)僅建議在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)療中心實(shí)施，以降低操作風(fēng)險(xiǎn)。建議等級(jí)/證據(jù)級(jí)別：IIa/C,移植,出于倫理原因，肺移植及心肺聯(lián)合移植的效果只是在前瞻性非對(duì)照臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了評(píng)價(jià)。肺和心肺移植術(shù)后3年和5年存活率分別為55％和45％。單肺或雙肺移植，其存活率是

31、相近的，但雙肺移植術(shù)后并發(fā)癥較單肺移植少。對(duì)于存在艾森蔓格綜合征以及終末期心力衰竭的患者，應(yīng)考慮心肺聯(lián)合移植。對(duì)于某些復(fù)雜的缺損以及某些室間隔缺損的患者，心肺聯(lián)合移植存活率更高。PAH患者肺移植或心肺聯(lián)合移植適應(yīng)征：晚期NYHA功能III、IV級(jí)，經(jīng)現(xiàn)有治療病情無(wú)改善的患者。建議等級(jí)/證據(jù)級(jí)別：I/C,PAH治療流程圖,PAH、NYHA功能III/IV級(jí),基礎(chǔ)治療,轉(zhuǎn)至專業(yè)中心診治,急性血管反應(yīng)試驗(yàn),陽(yáng)性,陰性,口服CCB（I /

32、C）,持續(xù)敏感,是,否,繼續(xù)應(yīng)用CCB,NYHA功能III級(jí),內(nèi)皮素受體拮抗劑博森坦(I/A)或前列腺素類似物吸入依洛前列環(huán)素(IIa/B)曲前列環(huán)素(IIa/B)貝前列環(huán)素(IIb/B)或持續(xù)靜脈應(yīng)用前列環(huán)素依前列醇(I/A)或PDE-5抑制劑西地那非(I/A),NYHA功能IV級(jí),依前列醇(I/A)博森坦(IIa/B)曲前列環(huán)素(IIa/B)靜脈應(yīng)用依洛前列環(huán)素(IIa/C),沒(méi)有改善或惡化：聯(lián)合治療?