中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南2015修訂

1、中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2015年修訂）,李嫻 2016.5,內容,背景臨床表現(xiàn)診斷標準、分型、分期鑒別診斷療效評判治療與監(jiān)測隨訪監(jiān)測,背景,多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是漿細胞惡性增殖性疾病，是第2常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，特征是單克隆漿細胞惡性增殖并分泌大量單克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），多發(fā)于老年人，目前仍無法治愈。隨著新藥不斷問世及檢測手段的提高，MM的診斷、治療及療效標準不斷改進和

2、完善，因此每兩年一次的中國MM診治指南的更新對于提高我國MM的診治水平具有重要意義。,臨床表現(xiàn),骨髓瘤相關器官功能損害“CRAB”癥狀 C——血鈣增高 R——腎功能損害（輕鏈管型腎病，蛋白尿，肌酐清除率下降） A——貧血（常為單純正細胞正色素性貧血，少數(shù)伴白細胞、血小板減少） B——骨?。ü峭础⒕植磕[塊、病理性骨折） 其他——免疫力下降、高粘滯血癥、淀粉樣病變等,診斷標準,活動性（有癥狀）多發(fā)性骨髓瘤無癥狀骨髓瘤（冒煙型骨

3、髓瘤）,活動性（有癥狀）多發(fā)性骨髓瘤診斷標準（需滿足第1條及第2條，加上第3條中任何一項）1.骨髓單克隆漿細胞比例≥10%和/或組織活檢證明有漿細胞瘤2.血清和/或尿出現(xiàn)單克隆M蛋白a3.骨髓瘤引起的相關表現(xiàn)（1）靶器官損害表現(xiàn)（CRAB）b C 校正血清鈣＞2.75mmol/Lc R 腎功能損害（肌酐清除率＜40ml/min或肌酐＞177umol/L） A 貧血（Hb低于正常下限20g/L或小于100g/L

4、） B 溶骨性破壞，通過影像學檢查（X線片、CT或PET-CT）顯示 1處或多處溶骨性病變,（2）無靶器官損害表現(xiàn)，但出現(xiàn)以下1項或多項指標異常（sLiM） S 骨髓單克隆漿細胞比例≥60%d Li 受累/非受累血清游離輕鏈比≥100e M MRI檢查出現(xiàn)＞1處5mm以上局灶性骨質破壞注：a無血、尿M蛋白量的限制，如未檢測出M蛋白（診斷不分泌型MM），則需骨髓瘤單克隆漿細胞

5、≥30%或活檢為漿細胞瘤并需要免疫組化等證實κ或λ輕鏈限制性表達；b其他類型的終末器官損害也偶有發(fā)生，且需要治療，若證實這些臟器的損害與骨髓瘤相關，可進一步支持診斷和分類；c校正血清鈣（mmol/L）=血清總鈣（mmol/L）-0.025×血清白蛋白濃度（g/L）+1.0（mmol/L），或校正血清鈣（mg/dL）=血清總鈣（mg/dL）-血清白蛋白濃度（g/L）+4.0（mg/dL）；d漿細胞克隆性可通過流式細胞學、免疫組化

6、、免疫熒光的方法鑒定其輕鏈κ、λ限制性表達，骨髓漿細胞比例優(yōu)先于骨髓細胞涂片和骨髓活檢方法，在穿刺和活檢比例不一致時，選用漿細胞比例高的數(shù)值；e建議使用英國The Binding Site Group（Birmingham，UK）的檢測技術，需要受累輕鏈數(shù)值至少≥100mg/L,無癥狀骨髓瘤（冒煙型骨髓瘤）診斷標準（需滿足第3條，加上第1條和/或第2條）1.血清單克隆M蛋白≥30g/L或24h尿輕鏈≥1g2.骨髓單克隆漿細胞比例

7、10%-60%3.無相關器官及組織的損害（無SLiM、CRAB等終 末器官損害表現(xiàn)，包括溶骨改變）,分型根據免疫球蛋白類型：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、輕鏈型、雙克隆型及不分泌型根據輕鏈類型：κ型、λ型,宿主因素預后 MM腫瘤負荷 腫瘤生物學因素（疾病侵襲性 ）

8、 ?宿主：年齡、體能狀態(tài)、治療相關因素（序貫移植、藥物選擇、能否獲得CR等）?MM腫瘤負荷：β2-MG、血清鈣、肌酐、白蛋白水平、溶骨性病灶數(shù)量、漿細胞形態(tài)、循環(huán)漿細胞數(shù)量和骨髓漿細胞比例?腫瘤生物學因素：細胞遺傳學異常、M蛋白類別、LDH、CRP、漿細胞指數(shù)等?有研究者發(fā)現(xiàn)：PLT量、TPO濃度、MM骨髓微環(huán)境相關因子（如IL-33）可能與疾病分期及預后相關,,分期

9、 Durie-Salmon分期體系 分期 分期標準 I期 滿足以下所有條件： 1.血紅蛋白＞100g/L；2.血清鈣≤2.65mmol/L (11.5mg/d

10、L)；3.骨骼X平片：骨骼結構正?；?骨型孤立性漿細胞瘤；4.血清骨髓瘤蛋白產生率 低：(1)IgG＜50g/L;(2)IgA＜30g/L；(3)本周蛋白＜ 4g/24h

11、 II期 不符合I期和III期的所有患者 III期 滿足以下一個或多個條件 1.血紅蛋白＜85g/L；2.血清鈣＞2.65mmol/L (11.5mg/dL)；3.骨骼檢查中溶骨病變大于3處；4.血清

12、 骨髓瘤蛋白產生率高：(1)IgG＞70g/L;(2)IgA＞50g/L； (3)本周蛋白＞12g/24h 亞型 A亞型 腎功能正常［肌酐清除率＞40ml/min或血清肌酐水平＜177umol/L（2.0mg/dl）］

13、 B亞型 腎功能不全［肌酐清除率≤40ml/min或血清肌酐水平≥177umol/L（2.0mg/dl）］,1975年Durie和Salmon提出的基于腫瘤負荷的分期系統(tǒng)不能判斷不分泌型和寡分泌型MM的預后由于大劑量化療和新藥的應用可明顯降低MM腫瘤負荷，使得D-S分期與MM患者生存期相關性較差,國際分期體系（ISS）及修改的 國際分期

14、體系（R-ISS）分期 ISS的標準 R-ISS的標準I期 β2-MG＜3.5mg/L ISS I期和細胞遺傳學標危 和白蛋白≥35g/L 患者同時LDH正常水平II期

15、 不符合I期和III期 不符合ISS I期和III期的所 所有患者 有患者III期 β2-MG≥5.5mg/L ISS III期同時細胞遺傳學高

16、 ?；颊遖或LDH高于正常水平注：β2-MG：β2微球蛋白；a細胞遺傳學高危指間期熒光原位雜交檢出del(17p),t(4;14),t(14;16)，標危即未出現(xiàn)此類異常,2005年提出的ISS分期比D-S分期簡單，可有效評估接受大劑量化療和新藥治療的MM患者預后不能用于MM的診斷及MGUS和冒煙型MM的預后評估，僅適用于已確診的有癥狀患者的預后判斷臨床上對于存在腎功能不全的患

17、者，ISS無法區(qū)分β2-MG增高是腫瘤負荷相關還是由腎功能損害引起對于接受自體造血干細胞移植的患者，ISS也不能提示移植后的預后ISS無法反應腫瘤生物學行為的相關因素R-ISS未納入宿主因素，如年齡、體能狀況及并發(fā)癥等,mSMART的危險分層危險分層 分層標準高危 FISH：del（17p），t（14；16），t（14；20）

18、 GEP：高危標志中危 FISH：t（4；14） 常規(guī)細胞遺傳學del（13） 亞二倍體 漿細胞≥3

19、%低危 包括所有其他及FISH：t（11；14），t（6；14）注：mSMART：Mayo骨髓瘤分層及風險調適治療；FISH：熒光原位雜交；GEP：基因表達譜,國際骨髓瘤工作組（IMWG）的多發(fā)性 骨髓瘤危險分層危險分層 分層標準

20、 患者比例 中位總生存期 （%） （年）低危 ISS I/II期，無t（4；14）、

21、 20 ＞10 17p13缺失和1q21擴增， 年齡＜55歲 中危 所有不符合低危和高危者

22、 60 7高危 ISS II/III期和t（4；14）/ 20 2 17p13缺失注：ISS：國際分期體系,鑒別診斷,其他可以出現(xiàn)M蛋白的疾病√ 意義未明的單克隆丙種球蛋白病

23、（MGUS）√ 華氏巨球蛋白血癥（WM）√ 冒煙型WM及IgM型MGUS√ AL型淀粉樣變性√ 孤立性漿細胞瘤（骨或骨外）√ POEMS綜合征√ Castleman病√ CLL√ 非霍奇金淋巴瘤（B細胞性）√ 重鏈病√ 漿細胞白血病,?反應性漿細胞增多癥（RP）?骨轉移性癌、骨結核的溶骨性病變?其他可以出現(xiàn)M蛋白的疾病,療效評判標準,完全緩解（CR）嚴格意義的完全緩解（sCR）免疫表型CR（ICR）分子學C

24、R（MCR）部分緩解（PR）非常好的PR（VGPR）微小緩解（MR）疾病穩(wěn)定（SD）疾病進展（PD）,★治療期間需每隔30-60d進行療效評估,完全緩解（CR）：血清和尿免疫固定電泳陰性，軟組織漿細胞瘤消失，骨髓中漿細胞＜5%；對僅依靠血清游離輕鏈（FLC）水平作為可測量病變的患者，除滿足以上CR的標準外，還要求FLC的比率恢復正常（0.26-1.65）。以上指標均需連續(xù)兩次評估。嚴格意義的完全緩解（sCR）：滿足CR標準

25、的基礎上要求FLC比率正常以及經免疫組化或2-4色的流式細胞術檢測證實骨髓中無克隆性漿細胞。以上指標據需連續(xù)兩次評估。,免疫表型CR（ICR）：滿足sCR標準的基礎上，要求經多參數(shù)流式細胞術（至少4色）檢測106個骨髓細胞，證實無表型異常的漿細胞（克隆性）。分子學CR（MCR）：滿足CR標準基礎上要求等位基因特異性寡核苷酸雜交PCR（ASO-PCR）檢測陰性（敏感度為10-5）。,部分緩解（PR）：（1）血清M蛋白減少≥50%，2

26、4h尿M蛋白減少≥90%或降至＜200mg /24h；（2）若血清和尿中M蛋白無法檢測，則要求受累與非受累FLC之間的差值縮小≥50%；（3）若血清和尿中M蛋白以及血清FLC都不可測定，并且基線骨髓漿細胞比例≥30%時，則要求骨髓內漿細胞數(shù)目減少≥50%；（4）除上述標準外，若基線存在軟組織漿細胞瘤，則要求漿細胞瘤縮小≥50%。以上指標均需連續(xù)兩次評估。如做影像學檢查，則應無新的骨質病變或原有骨質病變進展的證據。,非常好的PR（V

27、GPR）：蛋白電泳檢測不到M蛋白，但血清和尿免疫固定電泳陽性；或血清M蛋白降低≥90%且尿M蛋白＜100mg/24h；在僅依靠血清FLC水平作為可測量病變的患者，除滿足以上VGPR的標準外，還要求受累和未受累FLC之間的差值縮小＞90%。以上指標均需連續(xù)兩次評估。,微小緩解（MR）：血清M蛋白減少25%-49%，24h尿輕鏈減少50%-89%；若基線存在軟組織漿細胞瘤，則要求漿細胞瘤縮小25%-49%；溶骨性病變數(shù)量和大小沒有增加（可允

28、許壓縮性骨折的發(fā)生）。疾病穩(wěn)定（SD）：不符合CR、VGPR、PR及PD標準。如做影像學檢查，則應無新的骨質病變或原有骨質病變進展的證據。,疾病進展（PD）：診斷至少應符合以下1項（以下數(shù)據均為與獲得的最低數(shù)值相比）：（1）血清M蛋白升高≥25%（升高絕對值須≥5g/L），若基線血清M蛋白≥50g/L，M蛋白增加≥10g/L即可；（2）尿M蛋白升高≥25%（升高絕對值須≥200mg/24h）；（3）若血清和尿M蛋白無法檢出，則

29、要求血清受累與非受累FLC之間的差值增加≥25%（增加絕對值須≥100mg/L）；（4）骨髓漿細胞比例升高≥25%（增加絕對值須≥10%）；（5）原有骨病變或軟組織漿細胞瘤增大≥25%，或出現(xiàn)新溶骨性病變或軟組織漿細胞瘤；（6）出現(xiàn)與漿細胞異常增殖相關的高鈣血癥（校正后血鈣＞2.8mmol/L或11.5mg/dL）。在開始新治療前必須進行連續(xù)兩次療效評估。,治療與監(jiān)測,治療原則無癥狀骨髓瘤的治療孤立性漿細胞瘤的治療有癥狀骨髓

30、瘤的治療（誘導治療+鞏固治療+維持治療）,?治療原則1.有癥狀的MM：①采用系統(tǒng)治療，包括誘導、鞏固治療（含干細胞移植）及維持治療，達到SD及以上療效時可用原方案繼續(xù)治療，直到獲得最大程度緩解；②不建議在治療有效患者變更治療方案；③未獲得MR的患者應變更治療方案。2.適合自體移植的患者：①盡量采用含新藥的誘導治療+干細胞移植；②誘導治療中避免使用干細胞毒性藥物（避免使用烷化劑以及亞硝脲類藥物，來那度胺使用不超過4個周期）。

31、3.適合臨床試驗的患者：可考慮進入臨床試驗。,無癥狀骨髓瘤的治療 不推薦治療，高?；颊呖筛鶕庠高M行綜合考慮或進入臨床試驗?孤立性漿細胞瘤,,骨型：對受累野放療（45Gy或更大劑量）,骨外型：先對受累野放療（45Gy或更大劑量），必要時手術治療,疾病發(fā)展為MM者，按MM治療,有癥狀骨髓瘤的治療（1）誘導治療 決定是否行造血干細胞移植,年齡（原則上≤65歲）,移植候選患者誘導治療方案硼替佐米/地塞米松（V

32、D）來那度胺/地塞米松（RD）硼替佐米/阿霉素/地塞米松（PAD）硼替佐米/環(huán)磷酰胺/地塞米松（VCD）硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（VTD）沙利度胺/阿霉素/地塞米松（TAD）沙利度胺/地塞米松（TD）沙利度胺/環(huán)磷酰胺/地塞米松（TCD）長春新堿/阿霉素/地塞米松（VAD）★不宜長于4-6個療程，以免損傷造血干細胞并影響其動員采集,不適合移植患者除以上方案，尚可選以下方案：馬法蘭/潑尼松/硼替佐米（VMP）馬法

33、蘭/潑尼松/沙利度胺（MPT）馬法蘭/潑尼松/來那度胺（MPR）來那度胺/低劑量地塞米松（Rd）馬法蘭/潑尼松（MP）長春新堿/卡莫司汀/馬法蘭/環(huán)磷酰胺/潑尼松（M2）,（2）自體造血干細胞移植（ASCT）√ 腎功能不全及老年并非移植禁忌癥√ 相比于晚期移植，早期移植者無事件生存期更長√ 對于原發(fā)耐藥患者，ASCT可作為挽救治療措施√ 對于移植候選者，建議采集足夠2次所需的干細胞量√ 若首次移植后獲得CR或VGPR，

34、則暫不考慮第2次移植；首次移植 后未達VGPR，可序貫行第2次移植√ 第2次移植一般在首次移植后6個月內進行,（3）鞏固治療 ?ASCT 后進行以新藥為基礎的鞏固治療可進一步提高緩解率和緩解深度 ?采用原誘導方案短期鞏固治療2-4個療程（4）維持治療 ?控制殘余腫瘤克隆，提高患者的PFS 和OS ?可選用來那度胺或沙利度胺單藥、硼替佐米聯(lián)合沙利度胺或潑尼松 ?對于哪些患者需要維持治療和維持治療的時

35、間( 一直使用到疾病進展或至少2 年) 目前尚未達成共識 ?為了避免治療不充分和治療過度，以MRD 監(jiān)測為導向的維持治療的應用可能是未來發(fā)展的方向,（5）異基因造血干細胞移植 ?allo-HSCT 是目前惟一可治愈MM 的方法 ?慢性移植物抗宿主病導致的移植相關病死率高達30%，限制了其臨床使用 ?初診MM 患者一般不推薦使用此治療方案 ?年輕、高危、復發(fā)難治患者可考慮,（6）原發(fā)耐藥MM的治療換用未用過的新方案，如能獲得

36、PR及以上療效者，條件合適者應盡快行ASCT；符合臨床試驗條件者，進入臨床試驗?？蛇x方案：?來那度胺/地塞米松（Rd）?來那度胺/硼替佐米/地塞米松（RVD）?來那度胺/潑尼松/馬法蘭（MPR）?來那度胺/環(huán)磷酰胺/地塞米松（RCD）?來那度胺/阿霉素/地塞米松（RAD）?地塞米松/環(huán)磷酰胺/依托泊苷/順鉑±硼替佐米（DCEP±B）?地塞米松/沙利度胺/順鉑/阿霉素/環(huán)磷酰胺/依托泊苷±硼替佐

37、米（DT-PACE±V）?大劑量環(huán)磷酰胺（HD-CTX）?低劑量環(huán)磷酰胺/醋酸潑尼松（CP）,（7）MM復發(fā)患者的治療?化療后復發(fā)?緩解后半年內復發(fā)：換用未用過的新方案?緩解后半年以上復發(fā)：可試用原誘導緩解方案或換用新方案?干細胞移植（自體、異基因）?硼替佐米、來那度胺、沙利度胺是關鍵藥物，常與在功能上具有相加或協(xié)調作用的藥物（如蒽環(huán)類、烷化劑、激素）聯(lián)合使用?再誘導的療程數(shù)為6-9個，盡管某些患者在1-2個療

38、程時就已獲得較深程度的緩解,?移植后復發(fā)?如有凍存的干細胞，且首次ASCT后緩解時間超過2年，可行第2次ASCT?使用以前未使用的、含新藥的方案?年輕患者有同胞相合供者時可考慮行異基因造血干細胞移植,2013年診治指南關于復發(fā)的定義?臨床復發(fā)至少符合以下一項：（1）出現(xiàn)新的骨病變或者軟組織漿細胞瘤；（2）明確的骨病變或軟組織漿細胞瘤增大。取所有可測量病灶中增大最明顯者，明確增大定義為病灶兩垂徑乘積較前增大50%以上并至少增

39、大1cm2；（3）高鈣血癥（≥2.65mmol/L或11.5mg/dl）；（4）Hb下降≥20g/L；（5）血肌酐上升≥177umol/L（2mg/dl）。,?CR后復發(fā)至少符合以下一項：（1）免疫固定電泳或常規(guī)電泳檢查血或尿M蛋白再次出現(xiàn)；（2）骨髓漿細胞比例≥0.05；（3）出現(xiàn)PD的任何其他指征（如新出現(xiàn)的漿細胞瘤、溶骨性病變或高鈣血癥）。,支持治療?骨病的治療?雙磷酸鹽：適用于所有活動性MM，包括氯屈瞵酸、帕米

40、磷酸二鈉和唑來膦酸。靜脈使用時應嚴格掌握輸注時間，使用前后注意監(jiān)測腎功能。使用時間目前沒有定論，一般不少于2年。?手術治療：長骨病理性骨折、脊柱骨折壓迫脊髓或脊柱不穩(wěn)者。?低劑量放療：不能控制的疼痛、即將發(fā)生病理性骨折或即將發(fā)生脊髓壓迫。在干細胞采集前，避免全身化療。,?其他并發(fā)癥的處理,?高鈣血癥√ 水化、堿化、利尿√ 使用雙磷酸鹽√ 糖皮質激素和/或降鈣 素,?腎功能不全√ 水化、利尿√ 減少尿酸形成、促進尿酸排泄√

41、 腎功能衰竭者，積極透析√ 避免NSAIDs√ 避免使用靜脈造影劑,?貧血可考慮促紅細胞生成素,?高粘滯血癥血漿置換,凝血/血栓對接受以沙利度胺或來那度胺為基礎方案的患者，建議預防性抗凝治療?感染√ 反復感染或威脅生命的感染，可靜脈使用免疫球蛋白√ 若使用大劑量地塞米松方案，應考慮預防卡氏肺孢子菌肺炎和真菌感染√ 有條件可以接種肺炎和流感疫苗√ 使用硼替佐米時應預防性使用抗病毒藥物√ HBV攜帶者應預防性使用抑制病

42、毒復制的藥物，并注意監(jiān)測病毒載量,隨訪監(jiān)測,?無癥狀骨髓瘤?每3個月復查相關指標?包括血Cr、白蛋白、LDH、血清鈣、β2-MG、血清免疫球蛋白定量、血清蛋白電泳及免疫固定電泳、24h尿總蛋白、尿蛋白電泳及尿免疫固定電泳?血清FLC有助于判斷疾病進展?骨骼檢查每年進行1次或在有臨床癥狀時進行,?孤立性漿細胞瘤?隨訪和監(jiān)測開始時每4周進行1次?若漿細胞瘤治療后M蛋白完全消失，則每3-6個月進行1次，或在有臨床癥狀時進行相關檢查