心力衰竭的發(fā)生機制

1、心力衰竭的發(fā)生機制,一種病理生理過程而不是一種疾病心血管疾病最常見的死亡原因 英國：45～65歲 近20年增加了1.5倍 65歲以上 近20年增加了4倍 美國：每年心衰住院病人100萬 我國：腦血管病、惡性腫瘤及心臟病為城 鎮(zhèn)居民的前三位死因，占總死亡數(shù)的60.3% 預后差：5年

2、生存率僅50%，其惡性程度不低于癌 癥及艾滋病,調(diào)控心排出量的三個變量： 心室充盈量 心肌舒縮活動的強度和速度 心率 循環(huán)衰竭的概念心力衰竭的概念 由于心臟自身的泵血功能嚴重受損，表現(xiàn)為心排出量減少，不能滿足組織的代謝需求，以及神經(jīng)－體液調(diào)節(jié)活動異常的病理過程，稱為心力衰竭。,,原觀點： 心力衰竭是單純的心臟工作性能低下引起的血流動力學紊亂90年代初(1992)

3、 Packer MP提出解釋心力衰竭進展的神經(jīng)－內(nèi)分泌假說，認為心衰是神經(jīng)－內(nèi)分泌系統(tǒng)介導的，涉及心、血管、腎、骨骼肌等許多器官、組織的慢性全身性適應反應，其代價是心臟重塑和心功能進行性降低。,第一節(jié) 心臟泵血功能損害的適應和代償機制 心臟對工作負荷增加及神經(jīng)－體液調(diào)節(jié)改變的適應 神經(jīng)－體液調(diào)節(jié)機制對心泵功能損害所引發(fā)的血流 動力學穩(wěn)態(tài)破壞趨勢的適應 組織(腎、骨骼肌等)對低灌流狀態(tài)的適應

4、 代償 失代償,,,一、心臟的代償和適應,迅速啟動的代償機制(功能性調(diào)整) 緩慢持久的適應機制(結(jié)構(gòu)性改建),,心室負荷過重,神經(jīng)－體液調(diào)節(jié)機制激活,,,,心肌肥大,心輸出量↑,靜脈回心血量↑,心肌收縮能力↑,搏出量↑,心率↑,,,,,,,,,,,,??,1、動用心功能貯備（1） 增加前負荷，通過異長調(diào)節(jié)

5、(Starling機制)使搏出量增加。神經(jīng)－體液調(diào)節(jié)機制 鈉水潴留 容量血管收縮 靜脈回心血量 心室舒張末容量(充盈壓)LV充盈壓：5～6 12～15mmHg肌小節(jié)：1.7～1.9 2.0～2.2um 心肌細胞收縮強度 ，搏出量,,,,,,,,,,,,,利： 心肌固有的自身調(diào)節(jié)機

6、制，快速、應急性調(diào)節(jié)弊： 左室舒張末容量只能增加10%，代償有限 ①充盈壓的過度增加使靜脈淤血加重； ②心腔半徑增大使收縮期室壁應力增加，導致心肌耗氧量增大； ③舒張末壓升高和心肌靜息張力增大，增加了心臟舒張期血液灌注阻力，可致心內(nèi)膜下心肌缺血。,（2） 心肌收縮能力增強，通過等長調(diào)節(jié)使搏出量增加 SNS EP、NE ?－R

7、 胞漿cAMP PKA 鈣通道蛋白磷酸化 [Ca2＋]i 升高速率和幅度 急性期，可維持心輸出量和血流動力學穩(wěn)態(tài) 慢性期，心肌收縮力降低及心肌對兒茶酚胺的反應性降低，意義不大,,,,,,,,,,,（3） 心率加快SNS 正性變時，正性變傳導

8、HR 利：維持心輸出量 弊： HR ? 150 bpm HR ? 170～180 bpm 心肌耗氧量 ； 冠脈血流臨床應用： ?－阻滯劑，洋地黃,,,,,,,2、心肌肥大與心室重構(gòu) 由于心肌細胞、非心肌細胞及細胞外基質(zhì)在基因表達改變的基礎上所發(fā)生的變化，使心臟的結(jié)構(gòu)、代謝和功能都經(jīng)歷了一個模式改建的過程，稱為心室重構(gòu)（ventricular remodeling）,或心肌改建（my

9、ocardial remodeling）。 心肌肥大 心肌細胞表型改變 非心肌細胞及細胞外基質(zhì)改建,,,（1） 心肌肥大 肥大：功能負荷增加導致器官大小的比值增大 心肌細胞體積增大伴非心肌細胞及細胞外基質(zhì)相應增多所致的心室重量或（和）室壁厚度增加。 在細胞水平 心肌細胞體積增大（myocyte hypertrophy） 在組織水平 心肌質(zhì)量增加（

10、myocardial hypertrophy） 壓力超負荷性心肌肥大（向心性） 容量超負荷性心肌肥大（離心性）,,,,利： 適應室壁應力的變化并最終使室壁應力“正?；薄?Laplace定律，S = pr/2h 弊： 向心性肥大可致心肌缺血及舒張功能異常，而離心性肥大可致功能性二（三）尖瓣返流及收縮功能異常； 由于心肌細胞表型改變及間質(zhì)膠原增生，肥大心肌最終會由于繼

11、發(fā)的舒縮功能降低而走向衰竭，兩類心肌肥大都會轉(zhuǎn)向進行性心腔擴大。,（2） 心肌細胞表型（phenotype）改變 由于所合成的蛋白質(zhì)的種類變化所致的心肌細胞“質(zhì)”的改變主要機制：同工型轉(zhuǎn)換(isoform switches) 正?；虻谋磉_改變（失活或活化） 胎兒期基因被激活 某些基因表達受到壓制 某些基因表達過度、缺失或突變 如：線粒體基因（mtDNA）與核基因（nDNA

12、）,,,意義： 正常功能改變 通過分泌的細胞因子和局部激素而相互作用，進一步促進細胞生長、增殖及表型改變，從而使細胞器發(fā)生了在蛋白質(zhì)水平的變化。 新近(1999)發(fā)現(xiàn)有些基因突變對機體是有利的，如：一磷酸腺苷脫氨酶-I(AMPD-I)基因突變,（3）非心肌細胞增生及細胞外基質(zhì)改建非心肌細胞（占細胞總數(shù)的2/3 ）： 成纖維細胞、血管平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞細胞外基質(zhì)（ECM）： 結(jié)構(gòu)糖蛋白、蛋白多糖和

13、糖胺聚糖 最主要的是纖維狀的I型和Ⅲ型膠原,機械負荷多潛能間質(zhì)成纖維細胞 心臟成纖維細胞 化學信號 表達生長因子及其受體，促增殖 表達α-SMA和粘附分子使其能遷移、收縮； 表達組織蛋白酶D參與局部RAS激活 分泌大量膠原及ECM其它成分，調(diào)控膠原酶

14、 的活性，促使膠原網(wǎng)絡的生化改建及結(jié)構(gòu)改建,,,,利： 早期 Ⅲ型膠原 側(cè)向連接 伸展性及回彈性較好，對于心肌細胞肥大及肌束組合的重新排列十分有利 后期 I型膠原 與心肌束平行排列 可提高心肌的抗張強度，防止在室壁應力過高的情況下，心肌細胞側(cè)向滑動而造成的室壁變薄和心腔擴大。弊： 心肌的僵硬度增大， 心肌收縮的內(nèi)阻力增大 妨礙血管擴張和血流量增加,,

15、,,,,（4）心肌改建的細胞和分子機制 ①刺激心肌肥大和改建的信號及其整合 機械信號 刺激信號 化學信號 代謝信號 ②跨膜信號傳遞： 化學信號 受體 蛋白激酶（PKC） 機械信號 刺激生長因子釋放 激活應力感受器 細胞骨架,,,,③即刻早期反應基因(immediate early gene)

16、激活： 30分鐘內(nèi)作為原癌基因的即刻早期基因(如c-fos,c-myc,c-jun,egr1及c-ras)激活； 6～12小時，胎兒期表達的基因重新激活(如β－MHC)，而相應的成年心臟表達的一些基因部分失活(如α-MHC)，導致同工型轉(zhuǎn)換； 12～24小時，無同工型轉(zhuǎn)換的固有基因上調(diào)（如肌球蛋白輕鏈-2、α心肌肌動蛋白）； 24小時后，心肌細胞內(nèi)蛋白質(zhì)及RNA總量增加，細胞體積開始增大。,牽拉和血管緊張素Ⅱ所引起的心肌

17、細胞肥大性反應的比較,最近研究表明：心肌重塑可由基因突變啟動 如過度表達一種肌漿網(wǎng)鈣結(jié)合蛋白（鈣隱蛋白）的小鼠會發(fā)生適應性左室肥厚；而過度表達人β2腎上腺素受體的小鼠，其心肌收縮力顯著增強，不發(fā)生左室肥厚，舒張性能增強。 心肌重塑可由內(nèi)在（基因異常）和外部（調(diào)節(jié)信號）兩類因素啟動。,改建刺激 機械性 神經(jīng)體液性,細胞因子 血管緊張素 兒茶酚胺 內(nèi)皮素 多肽生長因子 炎癥

18、細胞因子 NO,心肌改建 心肌肥大 表型改變 細胞外基質(zhì)改變 功能改變,心肌細胞,非心肌細胞,,,,,,,,,3、心肌細胞生長 傳統(tǒng)的觀點認為，心肌細胞是終末分化細胞，不進入細胞周期。 最近的研究結(jié)果證實，有15%～20%的心肌細胞保留有復制分裂的能力。,（二）神經(jīng)－內(nèi)分泌系統(tǒng)激活1、交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增強及血漿兒茶酚胺濃度升高 機制： 抑制性傳人信號減弱和興奮性傳人信號增強 壓力感

19、受器、心肺感受器 化學感受器 代謝感受器,,,,,利： 心肌收縮力 ，心率 RAS激活，腎血管收縮，血管加壓素釋放 鈉水潴留 回心血量 阻力血管收縮，維持血壓并保證重要器官的灌注,,,,,,,失代償: ①使心室的前、后負荷增重及心肌耗氧量增大； ②通過α1腎上腺素受體和β腎上腺素受體介導的直接作用，使心肌細胞及成纖維細胞表

20、型改變，促進心室重構(gòu)； ③誘發(fā)心律失常； ④通過使心肌細胞內(nèi)Ca2+過多及自由基產(chǎn)生增多而對心肌細胞發(fā)揮直接的毒性作用。,2、腎素－血管緊張素系統(tǒng)激活激活途徑：心輸出量 ①交感神經(jīng)興奮，刺激腎小球旁器的β1腎上腺素能受體； ②腎血流量減少激活腎血管的壓力感受器； ③濾過率降低及交感神經(jīng)興奮所致的近端小管重吸收率增高使致密斑的鈉負荷降低。,,,意義： 縮血管，刺激醛固酮的釋放并增強交感神經(jīng)釋放

21、NE，因此可使心室的前、后負荷均明顯增加 抑制組織RAS并使激肽系統(tǒng)活性升高 AngⅡ可通過心肌細胞及成纖維細胞的血管緊張素受體(主要是AT1受體)，刺激心肌細胞肥大和成纖維細胞增殖并使兩者的表型改變,（三）外周組織對低灌注的適應 包括血容量增加、血流重分布、紅細胞增多、組織細胞利用氧的能力增強等。,綜上所述， ①心泵功能損害啟動兩種主要的適應機制：心室重構(gòu)以適應工作負荷，神經(jīng)－激素系統(tǒng)激活以維持器官血流灌注；

22、 ②適應本身有兩面性：適應和適應不良； ③適應發(fā)生于心力衰竭的全過程，適應的兩面性推動心力衰竭發(fā)展過程，并使其表現(xiàn)出階段性（代償→衰竭）。,第二節(jié)心肌收縮和舒張性能降低的細胞和分子機制,一、心肌收縮能力降低的機制（一）心肌細胞數(shù)量減少及結(jié)構(gòu)改變1、心肌細胞數(shù)量減少（1）心肌細胞壞死 ?①缺血性死亡 前、后負荷增大使心肌耗氧量增多 肥厚的心室使冠脈血流儲備減少 心率加快又進一步使耗氧

23、量增大而舒張期縮短,,②窒息性死亡 心肌細胞周圍纖維化 舒縮活動的阻力增大； 妨礙與組織液間的物質(zhì)交換，致心肌 細胞萎縮和死亡 ③中毒性死亡 體液因子對心肌細胞的直接毒性作用，如NE、AngⅡ,,,,,,,（2）心肌細胞凋亡 在一定基因調(diào)控下的細胞主動性死亡過程機制：不清，可能與缺氧、TNF、NO的作用及心肌死亡受體Fas表達增強

24、有關。,意義： 在代償期，細胞凋亡可致心肌肥厚與后負荷不匹配，使室壁應力增大并進一步刺激重構(gòu)與凋亡。 在衰竭期，心肌細胞凋亡及壞死又可致室壁變薄，心室進行性擴大。 臨床：干預凋亡的治療，如應用生長激素治療擴張性心肌病伴心衰病人。,2、心肌細胞和心肌組織的結(jié)構(gòu)改變初期：線粒體數(shù)目增多、體積增大 肌原纖維增多 細胞核增大中期：肌絲不成比例增加，肌節(jié)不規(guī)則疊加、肌原 纖維排列紊亂；

25、 細胞骨架中的微管密度增大并平行于肌原纖 維排列，使心肌細胞內(nèi)肌絲滑行的阻力增大， 細胞的縮短速率減慢(-45%),晚期：肌原纖維減少； 部分心肌細胞萎縮； 細胞內(nèi)各種細胞器的比例失衡； 心肌細胞之間發(fā)生側(cè)向移動與錯位,3、心室擴張機制： 心肌細胞數(shù)減少； 細胞骨架改變引起肌絲重排，心肌細胞體積不變而長度增大； 室壁應力增大可使基質(zhì)金屬蛋白酶的

26、表達和活性均增高，膠原降解增強，導致心肌細胞之間發(fā)生側(cè)向滑動與錯位。弊：前負荷增大 功能性二尖瓣返流,（二）能量代謝障礙1、能量產(chǎn)生及貯存減少（1）心肌細胞缺血 冠脈血流儲備減少 心肌細胞肥大性生長（2）心肌細胞能量產(chǎn)生障礙 肌原纖維不成比例的增加使線粒體數(shù)目相對減少； 線粒體利用氧的能力降低,（3）心肌貯能減少 心肌主要貯能形式：CP 心衰時AT

27、P、CP及肌酸含量均減少，CP/ATP降低 （4）收縮蛋白ATP酶活性降低 與心肌調(diào)節(jié)蛋白改變有關。例如肌球蛋白輕鏈-1及肌鈣蛋白T亞單位的胎兒型同工型增多，以及肌鈣蛋白I亞單位的磷酸化狀態(tài)減低等。,(三) 興奮－收縮耦聯(lián)障礙1、Ca2+內(nèi)流減慢及SR攝取、釋放Ca2+能力降低SR鈣ATP酶減少 SR攝鈣、貯鈣減少SL電壓門控鈣通道、SR鈣釋放通道減少或兩者間的耦聯(lián)障礙 心肌興奮時鈣內(nèi)流和SR鈣釋放

28、減少 興奮時Ca2+ 瞬變峰值降低，從而使活化橫橋數(shù) 減少而致心肌收縮能力降低,,,,2、心肌對兒茶酚胺正性變力作用的反應性降低NE耗竭、合成減少 NE含量?1 －R下調(diào)、?2 －R部分脫耦聯(lián)Gs－蛋白減少，Gi－蛋白增多，使Gi/Gs,,,,（二）心肌舒張性能異常的機制1、心肌的主動松弛異常心肌缺血 ATP SR攝鈣速率及SL向胞外轉(zhuǎn)運鈣的

29、速率 心肌肥大2、心肌順應性 順應性：可伸展性（dv/dp） 心肌質(zhì)量及室壁厚度增大 心肌的固有僵硬度增大,,,,,,第三節(jié)目前研究的幾個熱點,,一、細胞因子與心力衰竭（一） 白細胞介素－1家族（二）白細胞介素－6家族（三）腫瘤壞死因子（TNF） 分為TNF-α和TNF-β,來源于巨噬細胞、激活的淋巴細胞、NK細胞、LAK細胞、內(nèi)皮細胞和血管平滑肌細胞。 TNF以及IL-1、IL-6的作用與NO有關。它

30、們通過激活心肌細胞膜上及胞內(nèi)誘導型NOS(iNOS)，使NO水平顯著升高，從而導致心肌收縮力下降,（四）生長因子系列5個家族：EGFS、FGFS、IGFS、PDGFS 和TGFS 除EGFS外，其余4類生長因子均可引起心肌細胞肥大,（五）核因子－kappa BNF-κB是一種核蛋白因子，能與免疫球蛋白κ輕鏈基因增強子κB序列特異性結(jié)合1、心肌炎性反應與心力衰竭NF-κB亞單位IκB磷酸化和降解使NF-κB核易位是急性炎癥發(fā)生發(fā)

31、展的始動機制。TNF-α可刺激心肌細胞膜IκB降解，進而激活NF-κB，導致依賴NF-κB激活的基因轉(zhuǎn)錄并與核DNA結(jié)合增加以誘導心肌細胞凋亡，從而引起或加重心衰。,2、NF-κB與心肌細胞凋亡 血管緊張素Ⅱ可通過激活單個核細胞NF-κB，進一步促進前炎性細胞因子的分泌而參與炎癥過程的調(diào)控。已知的動物模型中，TNF-α的生物活性由Fas介導，F(xiàn)as是調(diào)控細胞凋亡信號途徑的重要基因。因此上述細胞因子的相互作用，推測可能是導致心

32、衰的部分機制之一。,3、NF-κB與心室重構(gòu) TNF-α激發(fā)心肌細胞肥大生長反應，可能對心肌外源損傷后的穩(wěn)定起重要作用，NF-κB的激活可能是心肌肥大的中間機制之一。,二、NO與心力衰竭來源于血管內(nèi)皮上L－精氨酸的氨基端，在NOS 的作用下被合成三種一氧化氮合成酶（NOS）的亞型：n NOS、i NOS和e NOS,心衰患者血漿內(nèi)的NO含量明顯升高，尤以心功能Ⅲ、Ⅳ級患者增加明顯 機制：①心衰時TNF-α等細胞因

33、子顯著升高，促進NO的釋放；②心衰時神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活致NO釋放增加；③大量iNOS 激活致NO釋放劇增。,意義： 對調(diào)節(jié)外周血管及心臟舒縮功能起一定的代償作用，但隨著心衰病情的發(fā)展，NO 釋放過量增加，又對心臟具有負性肌力作用，表現(xiàn)在：NO過多對鐵代謝的影響 可與不同形式的鐵反應。過量NO產(chǎn)生時，尤其在過氧化物豐富的環(huán)境中，NO可引起細胞內(nèi)鐵明顯丟失，結(jié)果造成細胞生長和增殖受影響，形成許多具有細胞毒性的活化形式，

34、介導細胞毒性作用，從而誘導心肌細胞的凋亡。,NO過多對蛋白質(zhì)功能的影響 可直接與巰基化物反應形成硝基硫醇（RSNO），參與NO的細胞毒性作用。 參與調(diào)節(jié)受體蛋白質(zhì)的功能，使受體的巰基亞硝基化，從而使受體失活，這些修飾均可能經(jīng)引起酶的抑制，下調(diào)葡萄糖水解和能量合成，最終引起心肌細胞死亡以及抑制心肌的收縮力。,NO過量對能量代謝的影響抑制三羧酸循環(huán)的關鍵酶抑制線粒體氧化作用和無氧酵解，減少ATP的合成。,NO過多對基

35、因毒性作用 過多的NO可形成有致癌作用的亞硝胺，亞硝胺是DNA的一種烷化因子，而且NO還有抑制機體對烷化DNA的修復作用。 在O2參與下體外NO可加速堿基的脫氨基，引起心肌細胞的基因突變，而且NO本身就可使腺嘌呤、鳥嘌呤和各種DNA、RNA脫氨基。 NO和其產(chǎn)物ONOO－、OH－均可氧化DNA，最終引起DNA鏈斷裂、交叉連接、堿基修飾等各種類型的DNA損害，從而引起心肌細胞發(fā)生死亡。,NO的負性肌力作用 在心肌

36、和心內(nèi)膜中，各種因素誘導產(chǎn)生過量NO可抑制心肌的收縮性。如TNF-α、IL-6、IL-2 可劑量依賴性產(chǎn)生對肌肉收縮的抑制作用,三、內(nèi)皮素與心力衰竭 充血性心衰的病人和動物血漿內(nèi)皮素水平均升高。 機制：生成增多或清除不足。 意義： 早期：內(nèi)皮素收縮靜脈增加心臟前負荷，利于提高心輸出量；增加體循環(huán)血管阻力，可維持組織灌注壓；保水保鈉則可維持一定血漿量， 后期：主要起損傷作用，可加重心輸出量降低、鈉水潴留和外周血管收縮。

37、,參考文獻1、病理生理學（七年制規(guī)劃教材）。陳主初主編，人民衛(wèi)生出版社，2001，82、心血管病理生理學。吳立玲主編，北京醫(yī)科大學出版社，2000，33、Anversa P, Nadal-Ginard B. Myocyte renewal and ventricular remodeling. Nature, 2002, 415: 240-243.4、心力衰竭分子機制研究的新進展，陳蘭英、姜立群，中國循環(huán)雜志， 2002 Vol

38、.17 No.65、Fas/FasL與充血性心力衰竭，李源、王曉明、李慧芳，國外醫(yī)學（老年醫(yī)學分冊）， 2002 Vol.23 No.66、細胞骨架在充血性心力衰竭中的研究進展，崔華、常麗，國外醫(yī)學（兒科學分冊）， 2002 Vol.29 No.67、核因子-kappa B與心力衰竭的關系，李培杰、陳天鐸、楊蘭、馬莉，中國循環(huán)雜志， 2002 Vol.17 No.48、細胞骨架與心力衰竭，遲路湘、陳紅勤，中國循環(huán)雜志， 2002