兒童抗生素相關(guān)性腸炎的診治策略

1、兒童抗生素相關(guān)性腹瀉診治策略,,抗生素相關(guān)性腹瀉,Antibiotic Associated Diarrhea，簡稱AAD應(yīng)用抗菌藥物后繼發(fā)的腹瀉抗菌藥物相關(guān)性腹瀉或抗生素性腸炎,抗生素相關(guān)性腹瀉,臨床診斷　　 近期曾應(yīng)用或正在應(yīng)用抗生素，出現(xiàn)腹瀉，可伴大便性狀改變?nèi)缢畼颖?、血便、粘液膿血便或見斑塊條索狀偽膜，可合并下列情況之一:　　1.發(fā)熱≥38℃?！　?.腹痛或腹部壓痛、反跳痛?！　?.周圍血白細胞升高。,抗生

2、素相關(guān)性腹瀉,病原學(xué)診斷　　臨床診斷基礎(chǔ)上，符合下述三條之一即可診斷?！　?.大便涂片有菌群失調(diào)或培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)有意義的優(yōu)勢菌群?！　?.如情況許可時作纖維結(jié)腸鏡檢查見腸壁充血、水腫、出血，或見到2mm-20mm灰黃(白)色斑塊偽膜?！　?.細菌毒素測定證實。說明：1.急性腹瀉次數(shù)≥3次/24小時。2.應(yīng)排除慢性腸炎急性發(fā)作或急性胃腸道感染及非感染性原因所致的腹瀉。,,,,Nosocomial diarrhea,Antibioti

3、c-associateddiarrhea (3% to 30% of pts on antibiotics),CDAD (20% to 30% of A-AD),,兒童AAD患病率,,,,,,,,,,,,兒科病房AAD危險因素分析—吳芝蘭.兒科藥學(xué)雜志2008,14:17-19,2005年1月-2008年1月因感染性疾病住院患兒納入病例數(shù) 1924例年齡1月—15歲男998，女926危重296，普通1628,兒科病房

4、AAD危險因素分析—吳芝蘭.兒科藥學(xué)雜志2008,14:17-19,患病率：9.36%(180/1924)危重患者 35.1%(104/296)普通患者 4.70%(76/1628)180例AAD患者中:1月~6月 68例 (37.8%)~1歲 89例 (49.4%)~3歲 15例 (8.3%)~6歲 5例 (2.8%)~15歲

5、3例 (1.7%),,87.2%,兒科病房AAD危險因素分析—吳芝蘭.兒科藥學(xué)雜志2008,14:17-19,,兒科病房AAD危險因素分析—吳芝蘭.兒科藥學(xué)雜志2008,14:17-19,兒科門診AAD患病率,——Turck et al. JPGN 2003; 37: 22-6,AAD臨床表現(xiàn),抗生素應(yīng)用史發(fā)病可在抗菌藥物應(yīng)用4～10天出現(xiàn)癥狀1／3的患者在抗生素已經(jīng)停用，甚至停用1～2周后發(fā)病腹瀉大便次數(shù)增多，大便性狀

6、改變,導(dǎo)致AAD病原體,艱難梭菌（Clostridium Difficile)金黃色葡萄球菌克雷伯桿菌產(chǎn)氣莢膜桿菌白色念珠菌 ？,CD生物學(xué)特性,革蘭氏染色陽性芽孢桿菌能運動或不能運動，運動性菌株為周毛菌。芽胞為卵圓形，位于菌體次極端 在環(huán)境中廣泛存在專性厭氧菌，常規(guī)的厭氧培養(yǎng)法不易生長 生長溫度25℃~45℃，最適溫度30℃~37℃ 對氨芐西林、頭孢菌素、林可霉素、克林霉素、紅霉素、四環(huán)素耐藥,艱難梭菌相關(guān)性腹瀉（

7、Clostridium Difficile Assiciated Diarrea, CDAD）,由艱難梭菌感染引起占AAD 20%-30%導(dǎo)致結(jié)腸炎是醫(yī)院內(nèi)感染腹瀉的主要原因嚴重者導(dǎo)致偽膜性腸炎和中毒性巨結(jié)腸,McFarland, NEJM 1989; Bartlett, Clin Infect Dis 1992,幾個名詞的定義,Antibiotic-associated diarrhea

8、C. difficile is only one causeClostridium difficile-associated diarrheadiarrhea + positive stool testClostridium difficile colitisunderlying pathologic process Pseudomembranous colitisendoscopic demonstration of e

9、xudative lesionsToxic megacolonradiologic and surgical diagnosis,Annual CDAD rates for hospitals with >500 beds (NNIS 1987 – 2001),出院病人中發(fā)生CDAD者,,McDonald, Emerg Infect Dis 2006,臨床表現(xiàn)和并發(fā)癥,無癥狀攜帶者腹瀉（輕—中）偽膜性腸炎(結(jié)腸鏡檢查)中

10、毒性巨結(jié)腸（放射影像學(xué)）腸穿孔、腹膜炎敗血癥、中毒性腸麻痹,CD攜帶者,新生兒—1歲健康兒童：15%-70%正常成人：<3%住院患者：10%-20% （尤其是應(yīng)用抗生素者)大多致病的菌株是外源性醫(yī)院環(huán)境護工手,CD相關(guān)性腹瀉,偽膜性腸炎結(jié)腸鏡表現(xiàn),中毒性巨結(jié)腸,腹膜炎,CDAD的發(fā)病時間,>80% 抗生素應(yīng)用時（尤其是應(yīng)用4-5天）<20% 停用抗生素后多為4周內(nèi)，最長12周,醫(yī)院內(nèi)感染CDA

11、D無癥狀攜帶者常見,,胡云建. 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報. 2008;30(5):618-621,長期使用抗生素,CDAD發(fā)病機制,,Pathogenicity Locus,Spigaglia P and Mastrantonio P. J Clin Microbiol. 2002 Sep;40(9):3470-5.,MacCannell DR, et al. J Clin Microbiol 2006; 44: 2147-52,CD主要致

12、病因子,CD致病因子,腸毒素: toxin A (TcdA) 細胞毒素: toxin B (TcdB)Binary toxin (CDT)編碼在不同基因: cdtA cdtB阻斷肌動蛋白合成而誘導(dǎo)細胞死亡，介導(dǎo)毒素與細胞結(jié)合,對白細胞有趨化作用腸壁炎癥滲出出血壞死,動物無顯著致病作用是人類的腸毒素直接破壞腸壁細胞,胡云建. 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報. 2008;30(5):618-621,長期使用抗生素,CDAD發(fā)病機

13、制,CDAD腸黏膜,CDAD病理特征,CD新菌株,高毒力菌株:限制性內(nèi)切酶分型：BI、PFGE分型：NAPI、PCR核糖體分型：027、毒素分型：Ⅲ(B1／NAPI／027／毒素Ⅲ型) tcdC基因缺失，毒素A和毒素B高表達，產(chǎn)毒性增加16、23倍Binary toxin對氟喹酮高度耐藥,Warny, Lancet 2005,CDAD天然免疫反應(yīng),毒素激活吞噬細胞多形核白細胞和巨噬細胞激活NF-kB和有絲分裂原激活蛋白（

14、MAP）激酶信號細胞因子（IL-8,IL-1ß）IL-8啟動子SNP與CDAD癥狀相關(guān)動物實驗：anti-CD18mAb對毒素介導(dǎo)黏膜損傷有保護作用,CDAD:適應(yīng)性免疫反應(yīng),人群中60%具有高水平血清CD毒素-IgG和結(jié)腸抗CD毒素-IgA動物實驗顯示抗毒素免疫具有保護作用機體免疫反應(yīng)是CD感染臨床預(yù)后的關(guān)鍵因素,,無癥狀攜帶者血清抗毒素A抗體IgG水平,Kyne,et al. NEMJ 2000,342:390

15、,毒素A抗體IgG水平與CDAD復(fù)發(fā),Kyne,et al. Lancet 2001,CDAD的診斷,本病可發(fā)生于任何年齡特別在應(yīng)用抗生素過程中如果出現(xiàn)非特異性腹瀉、腹脹、腹痛、發(fā)熱、白細胞升高等現(xiàn)象，應(yīng)高度懷疑CDAD可能及時進行糞便細菌培養(yǎng)， C. difficile毒素鑒定及結(jié)腸鏡檢查可明確診斷,CDAD的診斷方法,內(nèi)鏡（偽膜性結(jié)腸炎）糞培養(yǎng)（CCFA）細胞培養(yǎng)毒素試驗毒素測定（EIA）毒素基因檢測 （PCR）,各種

16、診斷方法的臨床意義,CDAD治療策略,,,,,,CDAD抗生素治療,萬古霉素適用于中－重度病人，療程7～14天，2～4天后癥狀可消失甲硝唑 ，療程7～14天,,,CDAD復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)率 20% ( 5% to 66% )導(dǎo)致復(fù)發(fā)的危險因素既往復(fù)發(fā)次數(shù) 應(yīng)用額外的抗生素一些特定菌株感染治療4周后毒素持續(xù)陽性,復(fù)發(fā)性CDAD的治療—Monagan T, et al

17、. Gut 2008,57:850-860,CDAD治療策略,,,,研究方法：,蒙脫石散稀釋液（1ml）,1：21：41：81：161：321：641：1281：256,+,37℃孵化1h,,離心取上清用ELISA法對毒素進行測定,,含毒素的無菌上清液（1ml）,結(jié)果判定：根據(jù)顏色反應(yīng)強度推斷毒素的存在情況，分值在0-4+之間，分值越大，說明毒素濃度越高,思密達對艱難梭菌毒素的吸附作用,Weese JS, Cote NM,

18、 deGannes RV.Equine Vet J. 2003 Nov;35(7):638-41,研究結(jié)果：蒙脫石散稀釋度1:2到1:16時可完全吸附艱難梭菌毒素；稀釋到1:256仍存在部分吸附作用,Weese JS, Cote NM, deGannes RV.Equine Vet J. 2003 Nov;35(7):638-41,思密達對艱難梭菌毒素的吸附作用,腸通透性試驗（IPT）：,尿中乳果糖與甘露醇的比率(L/M) 反映腸黏膜通