絕經(jīng)后乳腺癌患者內(nèi)分泌治療策略

1、絕經(jīng)后乳腺癌患者內(nèi)分泌治療策略,輔助內(nèi)分泌治療的藥物,* 無論是否化療、年齡、絕經(jīng)狀況或淋巴結(jié)狀況,Recurrence (復(fù)發(fā))：最具價(jià)值的指標(biāo),評(píng)估“復(fù)發(fā)”的臨床意義初始局部或系統(tǒng)治療后應(yīng)采取何種治療以及維持期分類任何復(fù)發(fā)孤立性局部復(fù)發(fā)孤立性對(duì)側(cè)復(fù)發(fā)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)任何遠(yuǎn)處復(fù)發(fā),Saphner T, et al. J Clin Oncol 1996; 14:2738-2746.Buzdar A, et al. AS

2、CO 2008 abstract 552.,乳腺癌的復(fù)發(fā)高峰出現(xiàn)在術(shù)后1-3年,,Saphner T, et al. J Clin Oncol 1996; 14:2738-2746.,為了最大程度地降低復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性，重要的是在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最高的時(shí)期使用最有效的治療方法,問題一起始策略(Upfront Strategy)：AI vs. TAM,1,薈萃分析：起始AI較TAM顯著降低復(fù)發(fā)率,Ingel J, et al. Presente

3、d at 31th SABCS 2008.,薈萃分析：起始AI的獲益在治療早期更顯著,Ingel J, et al. Presented at 31th SABCS 2008.,起始策略 (Upfront Strategy)：AI vs. TAM,復(fù)發(fā)率顯著低于他莫昔芬5年絕對(duì)獲益：2.9%8年絕對(duì)獲益：3.9%孤立性局部或?qū)?cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的獲益更顯著孤立性局部復(fù)發(fā)：HR=0.70；p=0.003孤立性對(duì)側(cè)復(fù)發(fā)：HR=0.59；

4、p=0.0009起始AI治療早期的獲益更顯著,Ingel J, et al. Presented at 31th SABCS 2008.,問題二所有的AI都適合起始治療嗎？,2,TEAM研究,Jones SE, et al. Presented at 31th SACBS 2008.Rea D, et al. presented at 32th SACBS 2009.,2.75年：起始T vs. E15.1年：換藥T?E v

5、s. 起始E2,2.75年：起始E較起始T未顯著延長(zhǎng)DFS (ITT),Jones SE, et al. Presented at 31th SACBS 2008.,5.1年：起始E較換藥T?E未顯著延長(zhǎng)DFS,Rea D, et al. presented at 32th SACBS 2009.,,BIG1-98核心分析：中位隨訪26和61月,TAM: N=911,,0,2,5,隨機(jī)分組,隨機(jī)分組,LET: N=917,T

6、AM: N=1548,LET: N=1546,TAM,LET: N=1548,LET,TAM: N=1540,A,B,C,D,A,B,,,Big 1-98 核心分析 回答的問題,,肯定了5年弗隆優(yōu)于TAM研究人群為8010人，已發(fā)表的是中位隨訪26和61個(gè)月數(shù)據(jù),中位隨訪26月：St. Gallen 2005 ASCO 2005 發(fā)表于NEJM 2005中位隨訪61月St.Gallen 2009,,BIG 1-98單藥分

7、析：中位隨訪51和76月,TAM: N=911,,0,2,5,隨機(jī)分組,隨機(jī)分組,LET: N=917,TAM: N=1548,LET: N=1546,TAM,LET: N=1548,LET,TAM: N=1540,A,B,C,D,A,B,,,,,肯定了5年弗隆優(yōu)于TAM，數(shù)據(jù)僅來自單藥治療組。研究人群為4922人。已發(fā)表中位隨訪51和76月數(shù)據(jù),Big 1-98 單藥分析回答的問題,,發(fā)表于JCO 2007中位隨訪

8、51月SABC 2008中位隨訪76月,BIG1-98中選擇性換藥的影響,26個(gè)月的數(shù)據(jù)顯示LET的優(yōu)勢(shì)，導(dǎo)致TAM單藥治療組揭盲619 例(25.2%) 的TAM患者選擇交叉到LET組大多數(shù)3-5年淋巴結(jié)陽性 (47% vs. 29%) 腫瘤大小> 2 cm (35% vs. 26%),Mouridsen H et al. N Engl J Med 2009;361:766-76.,可能影響B(tài)IG1-98研究的因

9、素,隨訪26月(2005年)時(shí)，來曲唑優(yōu)效的結(jié)果使后續(xù)他莫昔芬組的設(shè)計(jì)從盲性變?yōu)殚_放性619 (25.2%)的患者選擇性地交叉進(jìn)入來曲唑組絕大部分在治療的3-5年間交叉進(jìn)入來曲唑組的患者中位治療持續(xù)18月以上現(xiàn)象使他莫昔芬組的比較變得復(fù)雜,Mouridsen H, et al. Presented at 31th SABCS 2008.,BIG 1-98：小結(jié),起始來曲唑較起始他莫昔芬顯著延長(zhǎng)DFS延長(zhǎng)TTDR，但優(yōu)勢(shì)在縮小

10、延長(zhǎng)OS，但無顯著性優(yōu)勢(shì)未報(bào)道對(duì)側(cè)乳腺癌事件和TTR,Mouridsen H, et al. Presented at 31th SABCS 2008.,ATAC：起始阿那曲唑 vs. 起始他莫昔芬,The ATAC Trialists' Group. Lancet 2002; 359:2131-2139.The ATAC Trialists' Group, Lancet Oncol 2004.The ATAC

11、Trialists' Group, Lancet Oncol 2008; 9:45-53.,ATAC100月：瑞寧得顯著延長(zhǎng)DFS,ATAC100月：瑞寧得顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn) (TTR),The ATAC Trialists' Group, Lancet Oncol 2008; 9:45-53.,ATAC100月：瑞寧得顯著降低遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn) (TTDR),The ATAC Trialists' Group, La

12、ncet Oncol 2008; 9:45-53.,ATAC100月：瑞寧得顯著對(duì)側(cè)乳腺癌事件風(fēng)險(xiǎn),The ATAC Trialists' Group, Lancet Oncol 2008; 9:45-53.,BIG1-98研究：來曲唑降低遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(TTDR)的優(yōu)勢(shì)逐漸縮小,,,The BIG 1-98 Collaborative Group*N Engl J Med 2005; 353:2747-2757.Coates

13、 et al, J Clin Oncol 2007; 25:486.Mouridsen H et al, Oral presentation at 31th SABCS 2008.,ATAC：阿那曲唑持久穩(wěn)定降低TTDR風(fēng)險(xiǎn),,,The ATAC Trialists' Group, Lancet Oncol 2004.The ATAC Trialists' Group, Lancet Oncol 2008; 9:4

14、5-53.,ATAC 100月 vs. BIG1-98 76月,* 隨訪51個(gè)月時(shí)的結(jié)果** p=0.05,The ATAC Trialists' Group, Lancet Oncol 2008; 9:45-53.Mouridsen H, et al. Presented at 31th SABCS 2008.The BIG 1-98 Collaborative Group*N Engl J Med 2005; 353:

15、2747-2757.,ATAC/BIG1-98：其他療效終點(diǎn)指標(biāo),ATAC Group, Lancet Oncol 2008; 9:45-53.Mouridsen H, et al. Oral presentation at 31th SABCS 2008.,小結(jié)：所有的AI都適合起始治療嗎？,TEAM研究33月：起始依西美坦不優(yōu)于起始他莫昔芬 (DFS)5.1年：起始依西美坦不優(yōu)于他莫昔芬序貫依西美坦 (DFS)依西美坦作為起

16、始AI的地位尚有待考量BIG1-98研究76月：起始來曲唑較起始他莫昔芬顯著延長(zhǎng)DFS76月：未報(bào)道TTR及對(duì)側(cè)乳腺癌事件的數(shù)據(jù)隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，起始來曲唑的獲益不斷縮小 (TTDR) － 延續(xù)效應(yīng)不強(qiáng),小結(jié)：所有的AI都適合起始治療嗎？,ATAC研究 100月起始阿那曲唑DFS顯著長(zhǎng)于起始他莫昔芬第一個(gè)提供了長(zhǎng)達(dá)9年完整隨訪數(shù)據(jù)的AI唯一提供了顯著降低乳腺癌各種復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的AI明顯降低復(fù)發(fā)高峰期內(nèi)各種復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，且具延

17、續(xù)效應(yīng)兩組間治療沒有交叉，數(shù)據(jù)質(zhì)量更高、更完整,問題三初始接受TAM治療的患者能否改用AI？,3,薈萃分析：序貫AI較5YTAM顯著降低復(fù)發(fā)率,Ingel J, et al. Presented at 31th SABCS 2008.,薈萃分析：序貫策略的獲益在治療早期更顯著,Ingel J, et al. Presented at 31th SABCS 2008.,ABCSG 8：研究設(shè)計(jì),Jakesz R, et al. Pr

18、esented at 31th SABCS.,ABCSG 8：研究結(jié)論與啟示,序貫治療樣本 (N=2922)起始他莫昔芬2年后改為阿那曲唑可顯著延長(zhǎng)RFS RFS 事件降低21% (p=0.038)起始他莫昔芬2年后改用阿那曲唑可顯著延長(zhǎng)OS 死亡事件降低23% (p=0.025),Jakesz R, et al. Presented at 31th SABCS.,IES Trial: Desig

19、n,Postmenopausal women with ER+/unknown primary breast cancer,Diagnosis,Start of study,Total 5 yrs ofendocrine therapy,June 2009 dataset = 91-mo median follow-up (from randomization) = 32296 women

20、-yrs of follow-up available,Tamoxifen(2-3 yrs),Tamoxifen(2-3 yrs),Posttreatmentfollow-up,Exemestane(2-3 yrs),RANDOMIZE,Bliss JM, et al. SABCS 2009. Abstract 12.,DFS: ER+/Unknown,End of treatment,100,90,80,70,

21、60,50,40,30,20,10,0,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,Yr From Randomization,Women Surviving , Alive and Disease Free (%),HR: 0.82 (95% CI: 0.73-0.92; P = .0009),Absolute differenceat 5 yrs = 3.0%(95% CI: 1.3-4.6),Absolute differenc

22、eat 8 yrs = 4.4%(95% CI: 1.8-7.2),Exemestane,Tamoxifen,E = 530/2294,T = 622/2305,Events/Patients at Risk, n,E T,0/22940/2305,55/219381/2193,59/2124101/2077,80/201798/1948,70/191569/1847,67/181065/1745,61/166270

23、/1596,51/133365/1244,53/75844/676,27+7*/26722+7*/255,Bliss JM, et al. SABCS 2009. Abstract 12.,,治療結(jié)束,0 1 2 3 4 5 6 7

24、 8 9,,,,,,,,,,,,,,,,,,,他莫昔芬,阿諾新,存活患者 (%),隨機(jī)后 (年),91個(gè)月總生存(OS): ER+/不明,,,,,,絕對(duì)差異 5 年 = 1.4%(95%CI: 0.1-2.5),HR=0.86 (95%CI:0.75-0.99);p=0.04,絕對(duì)差異8 年 = 2.4%(95%CI: 0.1-4.8),,,E=352/2294,T=405/2305,10,20,30,40,

25、50,60,70,80,90,100,,,小結(jié)：初始接受TAM治療的患者能否改用AI？,薈萃分析顯示，已接受初始他莫昔芬治療的患者改用AI治療后可顯著降低各種復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)ABCSG 8：唯一證實(shí)AI序貫他莫昔芬治療與他莫昔芬相比能同時(shí)顯著延長(zhǎng)RFS和OS的前瞻性、大樣本臨床研究已接受初始他莫昔芬治療的患者應(yīng)選擇阿那曲唑序貫治療,影響輔助內(nèi)分泌藥物選擇的因素,療效,安全性,TEAM：心血管疾病,Rea D et al. present

26、ed at 2009 SACBS.,*p值<0.01時(shí)有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,,TEAM：肌肉和骨骼事件,Rea D et al. presented at 2009 SACBS.,*p值<0.01時(shí)有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,,BIG 1-98：心血管不良事件 (1),Coates AS, et al. J Clin Oncol 2007; 25:486.,,BIG 1-98：心血管不良事件 (2),Mouridsen H et al,

27、J Clin Oncol 2007; 25.,,BIG 1-98：其他不良事件,Coates AS, et al. J Clin Oncol 2007; 25:486.,,ATAC研究：不良事件發(fā)生率,The ATAC Trialists' Group, Lancet Oncol 2008; 9:45-53.,AI的心血管不良事件發(fā)生率,*包括動(dòng)脈瘤，動(dòng)脈瘤破裂，主動(dòng)脈擴(kuò)張，動(dòng)脈狹窄，動(dòng)脈硬化，動(dòng)脈粥樣硬化，高血壓血管病變，間歇

28、性跛行,1. ATAC Trialists’ Group. Lancet published online December 8, 2004.2. Coates AS et al. J Clin Oncol 2007. 3. Rea D et al. presented at 2009 SACBS.,瑞寧得：唯一證實(shí)腦中風(fēng)發(fā)生率明顯少于他莫昔芬的AI,1. ATAC Trialists’ Group. Lancet publish

29、ed online December 8, 2004. 2. Coates AS et al. J Clin Oncol 2007. 3. IES Group. Lancet published online February 13, 2007.,阿那曲唑：療效持久，毒性未持續(xù),The ATAC Trialists' Group, Lancet Oncol 2008; 9:45-53.,AI的安全性：小結(jié),起始依西美坦與他莫

30、昔芬序貫依西美坦相比序貫組婦科不良反應(yīng)以及潮紅、血栓事件發(fā)生率明顯增加起始依西美坦高血壓發(fā)生率明顯增加起始來曲唑相比起始他莫昔芬3-5級(jí)心血管事件發(fā)生率顯著高于他莫昔芬出現(xiàn)更多治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)因不良反應(yīng)而退出研究的患者比例更高起始阿那曲唑相比起始他莫昔芬心血管事件發(fā)生率與他莫昔芬相似治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)更少因不良反應(yīng)而退出研究的患者比例更低,絕經(jīng)后ER+早期乳腺癌患者芳香化酶抑制劑治療的選擇策略,—

31、 結(jié)論 —,結(jié)論 (1),薈萃分析證實(shí)，起始AI的療效顯著優(yōu)于起始他莫昔芬三個(gè)AI不盡相同依西美坦的TEAM研究結(jié)果陰性，作為起始AI的地位尚有待考量；但I(xiàn)ES031換藥試驗(yàn)91個(gè)月有滿意的結(jié)果。來曲唑可明顯降低早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。阿那曲唑DFS顯著長(zhǎng)于起始他莫昔芬第一個(gè)提供了長(zhǎng)達(dá)9年完整隨訪數(shù)據(jù)的AI唯一提供數(shù)據(jù)顯示明顯降低乳腺癌各種復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的AI明顯降低術(shù)后復(fù)發(fā)高峰期內(nèi)各種復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)并具延續(xù)效應(yīng)擁有數(shù)

32、據(jù)的質(zhì)量更高、更完整,結(jié)論 (2),薈萃分析證實(shí)，起始接受他莫昔芬治療2年的ER+患者，換用AIs可顯著延長(zhǎng)RFS和OSABCSG 8是目前能夠證實(shí)他莫昔芬序貫AI治療與他莫昔芬相比能同時(shí)顯著延長(zhǎng)RFS和OS的前瞻性、大樣本臨床研究相比其他AI，阿那曲唑更少出現(xiàn)治療相關(guān)嚴(yán)重不良事件，因不良事件而退出研究的患者更少,絕經(jīng)后ER+早期乳腺癌患者芳香化酶抑制劑治療的選擇策略,— NCCN中國(guó)版（2009） —,THE E