非發(fā)酵菌的耐藥現(xiàn)狀及藥物選擇

1、福建省立醫(yī)院臨床藥學室,非發(fā)酵菌的耐藥現(xiàn)狀及藥物選擇,革蘭陰性菌會對所有的β-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類抗菌藥物都發(fā)生耐藥嗎？,這種情況已經(jīng)發(fā)生：銅綠假單胞菌、不動桿菌屬……,什么是非發(fā)酵菌？,非發(fā)酵菌是一大類不能以發(fā)酵形式利用葡萄糖的需氧革蘭陰性桿菌的統(tǒng)稱非發(fā)酵菌并非嚴格意義上的分類學命名，只是由于該類細菌在生化反應上具有某些共同特征而被沿用至今,侯天文等. 醫(yī)學綜述2002;8:547-548.,常見的非發(fā)酵菌有哪些？,汪復，張嬰元

2、. 實用抗感染治療學 2004,,假單胞菌屬銅綠假單胞菌,,非發(fā)酵菌,不動桿菌屬 鮑曼不動桿菌,,窄食單胞菌屬嗜麥芽窄食單胞菌,,伯克霍爾德菌屬洋蔥伯克霍爾德菌,,產(chǎn)堿桿菌屬,,黃桿菌屬,,,,,為何需要高度重視非發(fā)酵菌？,分布廣泛分離率增高耐藥形勢嚴峻,關注之一：非發(fā)酵菌分布廣泛,非發(fā)酵菌在自然界中廣泛分布：水、土壤及動植物非發(fā)酵菌中的某些細菌還可存在于人體皮膚粘膜表面，構(gòu)成人體正常菌群的一部分，屬于條件致病菌

3、非發(fā)酵菌還可污染醫(yī)療器械甚至消毒液，從而導致醫(yī)源性感染,Anywhere in the ICU,1993-2000年 上海細菌耐藥性監(jiān)測：非發(fā)酵菌占革蘭陰性細菌的比例由23.6%增至33.6% 2005年 中國CHINET細菌耐藥性監(jiān)測：非發(fā)酵菌占革蘭陰性細菌比例更是高達45%,關注之二：非發(fā)酵菌分離率增高,銅綠假單胞菌,,不動桿菌屬,嗜麥芽窄食單胞菌,,主要非發(fā)酵菌,,* Wang F, et al. Int J A

4、ntimicrob Agents 2003;22:444-448. ** 汪復等. 中國感染與化療雜志 2006; 6(5): 289-295.,2011年CHINET耐藥監(jiān)測革蘭陰性菌菌種分布,非發(fā)酵菌是重要的病原體之一（占37.2%）,,,關注之三：非發(fā)酵菌耐藥形勢嚴峻,2011年CHINET耐藥監(jiān)測非發(fā)酵菌耐藥率（16233株）,汪復等. 中國感染與化療雜志 2006; 6(5): 289-295.,聚焦兩大非發(fā)酵菌銅綠假單胞

5、菌不動桿菌屬,銅綠假單胞菌：革蘭陰性桿菌，寬0.5~1.0µm，長1.5~3.0µm。無芽孢，有單鞭毛。 臨床分離的菌株常有菌毛和微莢膜。,賈文祥主編. 醫(yī)學微生物學. 人民衛(wèi)生出版社 2005.,,銅綠假單胞菌和不動桿菌臨床最常見的兩類非發(fā)酵菌,,不動桿菌為革蘭氏染色陰性、無芽孢、兩端鈍圓、散在或個別成雙排列、大小(0.6～1.0) μm×(1.0～1.6) μ m 的桿狀(球桿狀)細菌。圖

6、中顯示的是鮑曼不動桿菌。,,陳翠珍等. 海洋水產(chǎn)研究 2 0 0 5年8 月第26卷 第4期,,-----劉又寧教授課題組,不動桿菌和銅綠假單胞菌在HAP感染的致病菌分離株數(shù)分列第1、2位,No.2,No.1,百分比（%）,直線：耐頭孢他啶的銅綠假單胞菌虛線：耐亞胺培南的銅綠假單胞菌,黑色：耐碳青霉烯的不動桿菌灰色：中度耐碳青霉烯的不動桿菌,百分比（%）,Robert Gaynes et al. CID 2005;41:848

7、-854.,Livermore DM The threat from the pink corner Ann Med 2003;35:226-234,銅綠假單胞菌,不動桿菌,銅綠假單胞菌和不動桿菌耐藥狀況日趨嚴峻,,,非發(fā)酵菌院內(nèi)感染形勢嚴峻原因何在？,Multi-Drug ResistanceMDR,MDR-XDR-PDR,,,,,,,,,,,XDR,PDR,僅1-2種藥物敏感（一般指多粘菌素和替加環(huán)素）,全耐藥（包括多粘

8、菌素和替加環(huán)素）,包括藥物當時所能得到的藥物 有潛在抗菌活性的藥物,,Matthew E. Falagas, et al. CID 2008:46(1): 1121-1122,哪些細菌容易發(fā)生MDR？,American Thoracic Society, Infectious Diseases Society of America. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 388-416.,,MRS

9、A,,,,,非發(fā)酵菌產(chǎn)生MDR的主要誘因,Driscloo JA, et al. Drugs 2007;67(3):351-368.,抗菌藥物濫用,碳青霉烯類藥物是導致不動桿菌多重耐藥的危險因素,巴西的一項病例-對照研究，分析多重耐藥（MDR）不動桿菌的危險因素,結(jié)果發(fā)現(xiàn):發(fā)生MDR不動桿菌感染的患者100%使用過碳青霉烯類,與非MDR不動桿菌感染患者具有顯著性差異(P<0.001)另一項病例-對照研究發(fā)現(xiàn):,Braz J

10、 Infect Dis. 2005 Aug;9(4):301-9.Clin Microbiol Infect. 2005 Jul;11(7):540-6.,Po-Ren Hsueh, et al. Emerg Infect Dis. 2002 Aug;8(8):827-32.,碳青霉烯類抗菌藥物的過度使用使不動桿菌耐藥率逐年增多,碳青霉烯類抗菌藥物的過度使用同樣也使銅綠假單胞菌耐藥率逐年增高,Po-Ren Hsueh, et al

11、. International Journal of Antimicrobial Agents 2005;(26):463–472.,年,關注之三：非發(fā)酵菌耐藥形勢嚴峻銅綠假單胞菌（6012株）,2011年CHINET細菌耐藥監(jiān)測,,關注之三：非發(fā)酵菌耐藥形勢嚴峻不動桿菌屬（6723株）,2011年CHINET細菌耐藥監(jiān)測,耐藥率（%）,,福建省立醫(yī)院2010銅綠假單胞菌耐藥率（%）,,26,福建省立醫(yī)院2010年鮑曼不動桿菌的耐藥

12、率（%）,,,,非發(fā)酵菌發(fā)生MDR的主要機制,賈文祥，主編。醫(yī)學微生物學，人名衛(wèi)生出版社，2005年,1、產(chǎn)生鈍化酶，破壞抗菌藥物化學結(jié)構(gòu)： ESBLs AmpC酶 非金屬碳青酶烯酶 金屬酶……2、降低抗菌藥物菌體內(nèi)濃度： 主動外排：抗菌藥物被外排泵排出菌體外 孔蛋白缺失：抗菌藥物難以進入菌體內(nèi)3、靶位點改變,產(chǎn)酶、孔蛋白缺失和外排增加是銅綠假單胞菌耐藥的主要機制,

13、外膜孔蛋白 (OprD*)缺失,產(chǎn)生各種水解酶(青霉素酶、AmpC酶和金屬酶等),外排泵過度表達,OprD*：是外膜孔蛋白中的一種。,,倪語星. 2005年中國CHINET銅綠假單胞菌耐藥性分析. 中國感染與化療雜志 2007; 7(4): 274-278.,膜孔蛋白D（Opr D）缺失是銅綠假單胞菌對碳青霉烯類耐藥的主要機制,Sachiko Satake, et al. Antimicrobial Agents and Chemo

14、therapy 1990; 34: 685-690.,銅綠假單胞菌外排泵過表達,應用抗菌藥物治療將誘導銅綠假單胞菌外排泵過度表達，目前了解較為清楚的外排泵有四種，根據(jù)其蛋白組成命名如下：MexA-MexB-OprM MexC-MexD-OprJMexE-MexF-OprNMexX-MexY-OprM,Driscloo JA, et al. Drugs 2007;67(3):351-368.,外排泵可對多種抗菌藥物起作用,Dris

15、cloo JA, et al. Drugs 2007;67(3):351-368.,,,,,,,,,,,,,銅綠假單胞菌是醫(yī)院獲得性感染的最常見致病菌,,抗銅綠假單胞菌活性的抗菌藥物,舒普深應對MDR銅綠假單胞菌機制之一：有效滅活β-內(nèi)酰胺酶,Levin A.S. et al. Clinical Microbiology and Infecious Diseases.2002,8:144-153.,1. 頭孢哌酮/舒巴坦通過細胞外膜,

16、2. 舒巴坦滅活b-內(nèi)酰胺酶,3. 頭孢哌酮與青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合，發(fā)揮抗菌作用,頭孢哌酮可快速通過銅綠假單胞菌外膜三種孔蛋白，因此具有更高通透性,Sachiko Satake, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1990; 34: 685-690.,舒普深應對MDR銅綠假單胞菌機制之二：快速通過孔蛋白,舒巴坦有效抑制銅綠假單胞菌外排泵,Nakae T, et al. Microb

17、iol Immunol 2000;44(12):997-1001.,舒普深應對MDR銅綠假單胞菌機制之三：有效抑制外排,鮑曼不動桿菌耐藥機制復雜多樣,鮑曼不動桿菌碳青霉烯類耐藥機制主要是產(chǎn)碳青霉烯酶OXA-23,Karageorgopoulos DE et al. Current control and treatment of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii infection

18、s. Lancet Infect Dis. 2008;8(12):751-62,中國已經(jīng)出現(xiàn)產(chǎn)OXA-23碳青酶烯酶的鮑曼不動桿菌,OXA-23,OXA-23,,碳青霉烯類耐藥的不動桿菌流行病學及其耐藥的分子機制。 協(xié)和醫(yī)院 王輝 2005年不動桿菌論壇講稿。,鮑曼不動桿菌感染的抗菌治療原則,根據(jù)藥敏試驗結(jié)果，選用抗菌藥物：鮑曼不動桿菌對大多數(shù)抗菌藥的耐藥率達50％或以上，經(jīng)驗性選用抗菌藥物困難，故應根據(jù)藥敏結(jié)果選用敏感藥物聯(lián)合

19、用藥，特別是對廣泛耐藥鮑曼不動桿菌(XDRAB)或全耐藥鮑曼不動桿菌(PDRAB)感染常需聯(lián)合用藥混合感染比例高，常需結(jié)合臨床覆蓋其他感染菌通常需用較大劑量, 療程常需較長,2011年《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》 in press,根據(jù)2011年《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》，治療原則包括：,《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》 中華醫(yī)學雜志，2012，92（2）：76-79,,PDR-AB聯(lián)合治

20、療方案,,,兩種抗菌藥物聯(lián)合,三種抗菌藥物聯(lián)合,,,,,含舒巴坦合劑或舒巴坦＋米諾環(huán)素/多西環(huán)素/多粘菌素/利福平/氨基糖苷類/碳青霉烯類,含舒巴坦合劑或舒巴坦＋多西環(huán)素＋碳青霉烯類,2011年《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》草案,舒巴坦對不動桿菌有直接抗菌活性,體外研究顯示，舒巴坦對耐頭孢哌酮不動桿菌具有很好的抗菌活性,抑菌率(%),舒巴坦?jié)舛?μg/ml),FASS RJ et al. ANTIMICROBIAL AG

21、ENTS AND CHEMOTHERAPY. 1990;34(11):2256-2259,舒巴坦對69株頭孢哌酮耐藥不動桿菌的體外研究,N=69株,舒普深是權(quán)威指南推薦的抗銅綠假單胞菌、不動桿菌屬感染的理想選擇,,嗜麥芽窄食單孢菌的耐藥性及其感染的抗菌治療,WangMG,44,嗜麥芽窄食單胞菌,嗜麥芽窄食單胞菌也是HAP主要的致病菌之一,6/42,17/56,年.月,用全自動細菌鑒定/藥敏VITEK 32 系統(tǒng)對23株多重耐藥嗜麥

22、芽窄食單胞菌的實驗資料進行分析，分析多重耐藥嗜麥芽窄食單胞菌的耐藥性及中西醫(yī)結(jié)合治療的療效,孫蕾等。實用醫(yī)技雜志。2007;14(2):139-141.,多重耐藥嗜麥芽窄食單胞菌檢出率增長迅速,P<0.01,,外排泵、膜屏障、有靶位旋轉(zhuǎn)酶Ⅱ基因(gyrA ,gyrB) 和拓撲異構(gòu)酶Ⅳ基因(parC ,parD) 的突變,喹諾酮類藥物,產(chǎn)L1及L2型β-內(nèi)酰胺酶（其中L1型酶可被亞胺培南誘導）、外排泵和膜屏障的作用,β-內(nèi)酰胺類

23、,嗜麥芽窄食單胞菌的耐藥機制,,外排泵、紅霉素甲基化基因,大環(huán)內(nèi)脂類藥物,2011年CHINET各醫(yī)院嗜麥芽窄食單胞菌耐藥率（%）,嗜麥芽窄食單胞菌治療藥物,治療選用藥物SMZ-TMPβ內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑（頭孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉維酸）氟喹諾酮類（環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星）四環(huán)素類（米諾環(huán)素、多西環(huán)素）甘氨酰環(huán)素類（替加環(huán)素）黏菌素,不宜選用碳青霉烯類抗菌藥物：天然耐藥抗假單胞菌頭孢菌素：耐

24、藥率高，且應用過程中可誘導耐藥氨基糖苷類：耐藥率高,中國嗜麥芽窄食單胞菌感染診治和防控專家共識,聯(lián)合治療適用于嚴重膿毒癥、中性粒細胞缺乏、混合感染患者，或無法應用或不能耐受SMZ-TMP的患者聯(lián)合治療亦可用于廣泛耐藥或全耐藥嗜麥芽窄食單胞菌感染的治療臨床應用的聯(lián)合治療方案SMZ-TMP為基礎，聯(lián)合其他抗菌藥物不能耐受SMZ-TMP者，最常用的聯(lián)合用藥包括氟喹諾酮類、β內(nèi)酰胺酶抑制劑復合制劑,1. Brooke JS. Clin

25、Microbiol Rev. 2012; 25:2-41.2. Nicodemo AC, Garcia Paez J I. Eur J ClinMicrobiol Infect Dis. 2007; 26:229-237.3. Abbott IJ, Slavin MA, Turnidge JD, et al. Expert Rev Anti Infect Ther. 2011; 9, 471–4884. Falagas ME, V

26、alkimadi PE, Huang YT, et al. J AntimicrobChemother 2008; 62, 889–894,聯(lián)合治療,由于多數(shù)治療藥物僅有抑菌作用，聯(lián)合用藥有助于減緩或避免治療過程中細菌耐藥性的產(chǎn)生,總 結(jié),非發(fā)酵菌耐藥形勢日趨嚴峻 非發(fā)酵菌耐藥機制復雜，包括了產(chǎn)酶、膜孔蛋白缺失、外排泵、基因突變等機制，給臨床抗菌藥物治療帶來困難 頭孢哌酮舒巴坦應對非發(fā)酵菌感染有其獨特的優(yōu)勢