藥品不良反應監(jiān)測2017

1、,藥品不良反應監(jiān)測,,WHO: ADR是指一種有害的和非預期的反應，這種反應是在人類預防、診斷或治療疾病，或為了改變生理功能而正常使用藥物劑量時發(fā)生的. 我國:（1）ADR是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關的或意外的有害反應。 （2）新的藥品不良反應是指藥品說明書中未載明的不良反應。,藥品不良反應,概述,,藥品不良反應,誤區(qū),√藥品不良反應≠藥品質(zhì)量問題√藥品不良反應≠醫(yī)療事故或醫(yī)療差錯√藥品不良反應≠

2、藥物濫用√藥品不良反應≠藥物誤用,,藥品不良反應分類,類型,副作用、毒性作用、后遺效應、變態(tài)反應、特異質(zhì)反應、依賴性、致癌作用、致突變、致畸作用,,藥品不良反應,類型,1.A型藥品不良反應（量變型異常）：由于藥品本身的藥理作用增強所致，常與劑量或合并用藥有關。多數(shù)能預測，發(fā)生率較高而死亡率較低。臨床上常見的副作用、毒性反應、停藥反應、繼發(fā)反應等均屬此類。 2.B型藥品不良反應（質(zhì)變型異常）：與藥品的正常藥理作用完全無關的異常

3、反應。B類藥品不良反應難預測，發(fā)生率低而死亡率高。變態(tài)反應、有致畸、致癌屬于此類。,ADR發(fā)生的時間,①在用藥后數(shù)秒鐘-數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生——過敏反應。皮疹、灼熱、胸悶、心慌、面色蒼白、喉頭緊塞、血壓下降等。②在用藥僅數(shù)分鐘-數(shù)小時內(nèi)發(fā)生。固定性藥物疹。多在皮膚粘膜交界處，癢、起皰、紫紅。③在用藥后30min－2h內(nèi)發(fā)生。惡心、嘔吐、腹瀉等。,,④在用藥后1－2星期發(fā)生。多形性紅斑、剝脫性皮炎。⑤停藥后較長時間發(fā)生。鏈霉素等所致的耳聾常

4、在停藥6個月后發(fā)生，氯素等引起的再生障礙性貧血常在停藥1年以上發(fā)生，而非拉西汀所致的腎、膀胱癌常在停藥后數(shù)十年發(fā)生。,,ADR發(fā)生的時間,ADR危害程度分級,輕度：輕度不適，不影響正常功能，一般不需特別處理。中度：明顯的不適，影響日?；顒樱枰獪p量/撤藥或做特殊處理。重度：不能從事日常活動，對癥治療不緩解，需立即撤藥或做緊急處理。,,藥品不良反應,因素,一.藥物因素,藥物治病也致病,抗腫瘤藥物在殺死癌細胞的同時，也殺死宿主功能活躍的

5、正常細胞；糖皮質(zhì)激素長期大劑量使用引起股骨頭壞死。有報道患者攝入總劑量超過相當強的松總劑量200mg以上時，其股骨頭壞死發(fā)生率明顯增高；攝入途徑與壞死的關系：關節(jié)腔注射>靜注>口服,都是輔料惹的禍,苯甲醇－臀肌攣縮；2004年湖北恩施州鶴峰縣495人, 其中兒童311名；藿香正氣水可引起醉酒樣表現(xiàn)；表面活性劑可引起過敏/溶血,劑量增加的不僅是藥效，也有ADR,安體舒通100mg，對男性乳房無明顯影響；劑量200mg，

6、12例中有2例出現(xiàn)乳房增大；同一劑量下，男性服用安體舒通8周以內(nèi)，未出現(xiàn)乳房增大；但服用24周后，發(fā)生率高達66％。,Harv Heart Lett. 2003;14:8,改變劑型，改變命運,氯霉素口服對造血系統(tǒng)損害較大，但靜脈給藥，對造血系統(tǒng)損害較小。,相互碰出的不都是美的花火,對乙酰氨基酚+乙醇 慶大霉素+二性霉素苯妥英+異煙肼胺碘酮+造影劑勞拉西泮+氯氮平三唑侖+阿米替林,,藥品不良反應,因素,二.機體因素

7、,藥物乙?；x有快代謝型和慢代謝型，歐美白人慢代謝型占50－60％，而中國人僅26.5％。吡嗪酰胺引起的肝臟損害非洲黑人僅為3.6％，而香港人可達27.3％；口服避孕藥，北歐和智利的婦女發(fā)生膽汁淤積型黃疸較多；,種族差異不僅在膚色，也體現(xiàn)在代謝上,每日口服苯妥英鈉300mg，不同個體其穩(wěn)態(tài)血藥濃度可從4ug/ml～40ug/ml,個體差異的質(zhì)變與量變,藥物性皮炎：男性多于女性，約為3：2；氯霉素引起粒細胞缺乏癥，女性比男性高3倍

8、，再生障礙性貧血，女性約為男性2倍；ACEI致咳嗽女性比男性多見，約1.5～3：1抗精神病藥致帕金森綜合癥、靜坐不能，女性比男性多見，約為2：1。 藥品不良反應雜志，2000，3：177,男女在ADR存在事實的不平等,住院患者前瞻性研究：女性發(fā)生ADR明顯高于男性患者（14.2％：7.3％），另一項前瞻性研究示女性ADR發(fā)生率為37.9％，而男性為26.7％。 J Clin Pharmacol 1998,38:1003M

9、artin等在48個隊列研究中觀察了513608名患者，發(fā)現(xiàn)ADR發(fā)生率女性比男性高60％。 Br J Clin Pharmacol 1998,46:501,51~60歲 14.4%; 61~70歲 15.7%71~80歲 18.3% ；81歲以上 24.9%,68個觀察研究的META分析表明與ADR有關的老年住院病人是年輕人的4倍 。 Pharm World Sci 2002; 24: 46老年人更易發(fā)生ADRs，然而，年齡

10、并非ADRs的唯一獨立因因素，不合理用藥才是主要因素 。Drugs Aging 2005; 22: 767 ; JAMA 2005; 293: 2131,歲月增長的不僅是經(jīng)驗，還有ADR,普萘洛爾不明顯增加正常人的氣道阻力，但支氣管哮喘患者因氣道的高反應性，可導致嚴重的哮喘發(fā)作；正常劑量的鏈霉素可使重癥肌無力患者的神經(jīng)肌接頭阻滯加重，出現(xiàn)呼吸抑制。,病生的雪上加霜效應,,藥品不良反應,因素,三.其它因素,牛奶可促進環(huán)孢菌素的吸

11、收，使藥物濃度升高，但卻降低左旋多巴的吸收。飲酒明顯增加異煙肼肝臟的毒性，易誘發(fā)肝炎服用甲硝唑、頭孢哌酮后飲酒可出現(xiàn)硫侖樣反應服用痢特靈、SMZ時不宜服用食醋或果汁，因可在尿路形成磺胺結晶，出現(xiàn)血尿或閉尿。,食物增加的不僅是營養(yǎng)，也有ADR,外源性糖皮質(zhì)激素一般在上午7：00左右1次給予或隔日1次的間歇療法。體內(nèi)皮質(zhì)激素在6：00～8：00分泌最多，午夜后分泌很少，因此用皮質(zhì)激素治療時，要盡量與皮質(zhì)激素分泌的正常晝夜節(jié)律相符，就可

12、在最小程度上干擾垂體－腎上腺皮質(zhì)軸功能。哮喘多在凌晨0～5：00發(fā)作，因而茶堿給藥劑量宜日低夜高。,服藥也要講究良辰吉日,,必要,藥物不良反應監(jiān)測的必要性,,藥品注冊管理辦法,局限,,Ⅰ：20-30Ⅱ：100Ⅲ：300Ⅳ：2000,,不良反應發(fā)生率,率,,ADR-3倍定律,定律,,上市研究的局限性,定義,√上市前發(fā)現(xiàn)的問題 只是冰山一角√臨床試驗≠臨床應用√上市后安全性評價很 重要,,因素,1980－1997年近20

13、年間，撤銷了13種新藥，上市時間最短4m， 最長24.2y。拜斯停（西立伐他汀，拜耳公司）－橫紋肌溶解；苯丙醇胺－嚴重的心臟不良事件萬絡（羅非昔布）-心臟不良事件,撤藥事件,,藥物流行病學資料,危害,1966-1996年30年間，39個前瞻性研究，美國住院病人嚴重ADR占6.7%，致死ADR占0.32% 。據(jù)估計僅1994年，221.6萬發(fā)生嚴重ADR，10.6萬有致死性ADR。死因的4-6位

14、 JAMA 1998;279:1200,,組織,1971年在瑞士日內(nèi)瓦成立全球ADR數(shù)據(jù)庫1978年搬至瑞典烏普薩拉市，簡稱烏普薩拉監(jiān)測中心1989年中國成立藥品不良反應監(jiān)測中心1997年10月中國加入組織,ADR監(jiān)測的全球視角,,組織,英國黃卡制度：雌激素誘發(fā)血栓栓塞澳大利亞藍卡制度美國自發(fā)呈報與強制報告體系,國外監(jiān)測情況,,ADR法規(guī)依據(jù),法規(guī),《中華人民共和國藥品管理法》《

15、藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》《軍隊藥品不良反應監(jiān)測管理辦法》《醫(yī)療機構制劑注冊管理辦法》《醫(yī)療機構藥事管理暫行規(guī)定》《藥品注冊管理辦法》 ……………………,,促進合理用藥,警告,氯吡格雷部分通過CYP2C19代謝為活性代謝物。如奧美拉唑80mg，可使氯吡格雷活性代謝物血藥濃度下降40%-45%，導致PLT聚集抑制率降低21%和39%，埃索美拉唑類似。 黑框警告：不推薦使用中效或強效CYP2C19酶抑制劑,

16、,藥品遴選與淘汰,淘汰,拜斯亭（西立伐他汀，拜耳公司）1997年上市，全球有超過6000萬人使用，因橫紋肌溶解→腎功能衰竭，于2000年8月8日全球召回。2002 撤銷了乙雙嗎啉原料藥和制劑批準文號；2003年取消關木通、廣防己、青木香的藥用標準，在2005年版的《中國藥典》中的關木通、廣防己和青木香藥品標準已被刪減；,,ADR關聯(lián)性評價,因果,開始用藥的時間與不良反應出現(xiàn)的時間有無合理的先后關系？所懷疑的不良反應是否符合該藥品已

17、知不良反應的類型？停藥或減量后，反應是否減輕或消失？再次接觸可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣的反應？所懷疑的不良反應是否可用并用藥的作用、病人的臨床狀態(tài)或其他療法的影響來解釋？,ADR關聯(lián)性評價,因果,說明：＋表示肯定；－表示否定； ±表示難以肯定或否定；？表示情況不明。,,組織,藥品不良反應記分表,注：≥9分為肯定；5～8分為很可能；1～4分為可能；≤0為可疑,,ADR關聯(lián)性評價,因果,例1：女，34歲，因流行性腮

18、腺炎采用注射用阿昔洛韋鈉250mg，加入生理鹽水注射液100ml，靜滴，qd。用藥8h后（另1例為12h）患者出現(xiàn)肉眼可見血尿，終末呈血滴狀，尿樣本分析紅細胞++++，白細胞+～++，少量鱗狀上皮細胞及粘液，為排除月經(jīng)或陰道分泌物干擾、留取中段尿確認，并停用阿昔洛韋，4d后，血樣本恢復正常。,,組織,貝葉斯鑒別診斷法：例2：某患者服用鎮(zhèn)靜藥后45min發(fā)生惡心，査資料發(fā)現(xiàn)該藥致惡心的發(fā)生率為12.5％，均在用藥1h后發(fā)生；患者所患疾病

19、引起惡心的發(fā)生率為10.0％，一般在發(fā)病的48h內(nèi)發(fā)生。請判斷該不良反應是否由鎮(zhèn)靜藥引起？解答：藥物引起的的機會P（D→E）＝12.5％－10.0％＝2.5％ 由非藥物引起的機會P（D→E）＝10.0% 既往藥物治療引起惡心的概率Pr-o＝2.5％/10.0%=0.25 完全符合該藥引起的惡心特征為1h內(nèi)發(fā)生，則P＝1.0 由非藥物引起的惡

20、心機會在48h內(nèi)任一小時均可發(fā)生P=1/48 似然比LR＝1/(1/48)＝48 由藥物引起的惡心機會P＝ Pr-o×LR=12 由藥物引起的惡心概率P＝12/(12+1)＝0.92,其它判斷方法,,組織,泊松分布判斷法：例3：40人接受某藥治療后出現(xiàn)了1例精神抑郁。已知抑郁癥在正常人群的發(fā)病率為0.01％。請判斷因果關系。解答：40人出現(xiàn)1例抑郁癥的

21、概率P（1）＝（40×0.01％）1×e-(40×0.01％)＝0.0039840319 40人不出現(xiàn)抑郁癥的概率為P（0）＝（40×0.01％）0×e-(40×0.01％) ＝0.99600799 則在40人中出現(xiàn)1例或1例以上的概率P（≥1）＝1－0.99600799＝0.00399201<0.05結論：認為這1例抑郁

22、癥與用藥有關,其它判斷方法,,組織,泊松分布判斷法：例3：40人接受某藥治療后出現(xiàn)了1例精神抑郁。已知抑郁癥在正常人群的發(fā)病率為0.01％。請判斷因果關系。解答：40人出現(xiàn)1例抑郁癥的概率P（1）＝（40×0.01％）1×e-(40×0.01％)＝0.0039840319 40人不出現(xiàn)抑郁癥的概率為P（0）＝（40×0.01％）0×e-(40×0.0

23、1％) ＝0.99600799 則在40人中出現(xiàn)1例或1例以上的概率P（≥1）＝1－0.99600799＝0.00399201<0.05結論：認為這1例抑郁癥與用藥有關,其它判斷方法,,組織,病例對照研究：例4：研究口服避孕藥與心肌梗死的關系。調(diào)查了234例心肌梗死與1742名對照者使用口服避孕藥的情況,其它判斷方法,采用M-H χ2 檢驗： χ2＝5.84,,病因研究三部曲,病因,描述性研究為病因提供

24、線索；分析型研究進一步明確病因；（病例對照、隊列研究等）干預性研究發(fā)過來證明病因。,,描述性研究,病因,提出病因假說,1953年瑞士Ciba首次合成;1957年在德國上市：鎮(zhèn)靜催眠(100萬),1960年12月澳大利亞產(chǎn)科醫(yī)生麥克布里德在Lancet雜志上發(fā)表論文指反應?？芍潞１?,描述性研究,病因,排除了遺傳、病毒、孕期X線、避孕藥等混雜因素,,分析性研究,病因,懷孕期間服用反應停與子代海豹胎的關系（Mcbridge隊列研

25、究）,反應停組致畸率：10/24=42%對照組致畸率：51/21485=0.24%相對危險度RR=42%/0.24%=175.95 顯著相關！,,干預研究,病因,1961年從聯(lián)邦德國召回,全球有1～1.2萬缺陷兒1970年賠償1.1億德國馬克,,促進新藥研發(fā),有益,西地那非促進了社會和諧！米諾地爾使他重拾了自信！沙利度胺給他第二次生命！,,ADR減災救人,公益,一份ADR/ADE報告可能避免一場災難一份ADR/ADE報告可