超說(shuō)明書(shū)用藥鄭志華

1、,鄭志華 主任藥師簡(jiǎn)介廣東省藥學(xué)會(huì)秘書(shū)長(zhǎng)《今日藥學(xué)》雜志主編SCI雜志MEDICAL SCIENCE MONITOR審稿專(zhuān)家、JOURNAL OF AFFECTIVE DISORDERS特邀審稿專(zhuān)家在國(guó)內(nèi)外發(fā)表論文30余篇，其中SCI 7篇發(fā)起并參與主編我國(guó)第一部超說(shuō)明書(shū)用藥學(xué)術(shù)專(zhuān)著——《超藥品說(shuō)明書(shū)用藥參考》（人民衛(wèi)生出版社出版）組織的超說(shuō)明書(shū)用藥規(guī)范管理工作成果在全球四大主導(dǎo)醫(yī)學(xué)期刊之一的《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》（BMJ）發(fā)表

2、,超說(shuō)明書(shū)用藥的規(guī)范管理,鄭志華 主任藥師秘書(shū)長(zhǎng),受害人數(shù),截至1963年在世界各地，如西德、美國(guó)、荷蘭和日本等國(guó)，由于服用該藥物而誕生了一萬(wàn)多名這種形狀如海豹一樣的可憐的嬰兒。西德從1962年5月～1963年3月：有5500名“海豹兒”出生，還有相當(dāng)多孕婦出現(xiàn)流產(chǎn)、早產(chǎn)和死產(chǎn)。英國(guó)發(fā)現(xiàn)這樣的新生兒8000多例。日本也有300多人。,The Revival of Thalidomide,Off-label uses,沙利度胺治療

3、麻風(fēng)病,Dr Jacob Sheskin uses thalidomide to treat a patient with ENL (Erythema Nodosum Laprosum).Sheskin publishes study conducted in Venezuela.WHO confirms Sheskin study in 4,552 ENL patients (99% improved).,Clin Pharmac

4、ol Ther. 1965; 6: 303-306.,沙利度胺抑制TNF-α,JEM. 1991;173(3): 699-703,Gilla Kaplan發(fā)現(xiàn)THD治療麻風(fēng)的抗炎作用是因?yàn)槠湟种屏薚NF-α,沙利度胺抗新生血管生成,PNAS. 1994; 91(9): 4082-4085,Folkman研究發(fā)現(xiàn)THD抗血管生成的作用,沙利度胺作為免疫輔助劑的研究,J Exp Med. 1998;187(11):1885-1892.,TH

5、D激活活化的t細(xì)胞，可作為免疫輔助劑,批準(zhǔn)沙利度胺治療麻風(fēng)病,1998年7月16日，沙利度胺膠囊在美國(guó)上市,沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤,,N Engl J Med 1999;341:1565-71,沙利度胺的臨床研究與應(yīng)用,醫(yī)師和藥師創(chuàng)造的歷史,縱觀藥物發(fā)展史，就是一部由醫(yī)師和藥師創(chuàng)造的超說(shuō)明書(shū)用藥史。最初的糖皮質(zhì)激素超說(shuō)明書(shū)的廣泛應(yīng)用。第一個(gè)抗腫瘤藥物氮芥衍生的環(huán)磷酰胺，用于自身免疫性風(fēng)濕疾病治療。硫唑嘌呤用于自身免疫性風(fēng)濕疾病的

6、維持緩解治療。MTX治療RA,Contents,上海“眼科門(mén)”背后（《南方周末 》 柴會(huì)群）： 抗癌藥違法治眼病,,2010年前的超說(shuō)明書(shū)用藥,臨床實(shí)踐不可避免成人中使用發(fā)生率7.5%~40%，而在兒科患者的發(fā)生率高達(dá)80%對(duì)于妊娠期婦女,國(guó)內(nèi)26%，國(guó)外22.6%抗腫瘤治療例：德國(guó)一個(gè)州：66%（兒科）90%（兒科ICU）法律法規(guī)基本不涉及藥師審方以醫(yī)生雙簽名為準(zhǔn),,Declaration of Helsinki （20

7、13 Version）赫爾辛基宣言(2013版）,Unproven Interventions in Clinical Practice37.  In the treatment of an individual patient, where proven interventions do not exist or other known interventions have been ineffective,

8、the physician, after seeking expert advice, with informed consent from the patient or a legally authorised representative, may use an unproven intervention if in the physician's judgement it offers hope of saving lif

9、e, re-establishing health or alleviating suffering. This intervention should subsequently be made the object of research, designed to evaluate its safety and efficacy. In all cases, new information must be recorded and,

10、where appropriate, made publicly available.臨床實(shí)踐中未經(jīng)證明的干預(yù)措施37、對(duì)個(gè)體的患者進(jìn)行治療時(shí)，如果被證明有效的干預(yù)措施不存在或其它已知干預(yù)措施無(wú)效，醫(yī)生在征得專(zhuān)家意見(jiàn)并得到患者或其法定代理人的知情同意后，可以使用尚未被證明有效的干預(yù)措施，前提是根據(jù)醫(yī)生的判斷這種干預(yù)措施有希望挽救生命、重建健康或減少痛苦。隨后，應(yīng)將這種干預(yù)措施作為研究對(duì)象，并對(duì)評(píng)估其安全性和有效性進(jìn)行設(shè)計(jì)。在任何情

11、況下，新信息都必須被記錄，并在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候公之于眾。,Is off-label drug use legal?The off-label use of FDA-approved drugs is not regulated, but it is legal in the United States and many other countries. An exception to this is the use of some con

12、trolled substances, such as opioids (pain medicines like morphine and fentanyl). These drugs cannot legally be prescribed in the United States except for approved purposes.While it’s legal for doctors to use drugs off l

13、abel, it’s not legal for drug companies to market (advertise or promote) their drugs for off-label uses. Off-label marketing is very different from off-label use.,,Off-label use — FDA態(tài)度,FDA明確表示“不強(qiáng)迫醫(yī)生必須完全遵守官方批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書(shū)用法”。

14、藥品說(shuō)明書(shū)用法往往滯后于科學(xué)知識(shí)和文獻(xiàn)，若“藥品說(shuō)明書(shū)之外的用法” 是根據(jù)合理的科學(xué)理論、專(zhuān)家意見(jiàn)或臨床對(duì)照試驗(yàn)獲得的，是為了患者的利益，沒(méi)有欺騙行為，“藥品說(shuō)明書(shū)之外的用法”是合理的,Use of approved drugs for unlabeled indications. FDA Drug Bull. 1982; 12: 4,FDA對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥的意見(jiàn),FDA對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥的監(jiān)管體現(xiàn)在對(duì)制藥商超說(shuō)明書(shū)宣傳行為的控制上，但對(duì)醫(yī)生

15、開(kāi)具和使用超說(shuō)明書(shū)藥物以及社會(huì)第三方組織從科研角度介紹超說(shuō)明書(shū)用藥的行為則不予規(guī)制。FDA一直以來(lái)都認(rèn)為超說(shuō)明書(shū)用藥行為屬于醫(yī)患關(guān)系的一個(gè)重要組成部分，該行為并不違反《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》，故FDA一般不對(duì)該行為進(jìn)行監(jiān)管。1972年，F(xiàn)DA第一次明確指出，“作為臨床醫(yī)療的一部分，當(dāng)某個(gè)新藥通過(guò)州際運(yùn)辦理進(jìn)入當(dāng)?shù)厮幏亢螅t(yī)生可以合法地對(duì)患者使用不同的劑量，或者也可以改變說(shuō)明或注明的經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)的作用方法，且不需要告知FDA或征得FD

16、A的同意”。,FDA對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥的意見(jiàn),1982年，F(xiàn)DA再次指出，“FDCA并未限制醫(yī)生限制醫(yī)生使用已批準(zhǔn)藥品的習(xí)慣。一旦某個(gè)藥品被批準(zhǔn)上市，醫(yī)生可以將其用于未包含在經(jīng)批準(zhǔn)的標(biāo)簽包含的疾病治療領(lǐng)域或患病人群中”。盡管FDA一直認(rèn)同該行為，但如果該行為與該藥品標(biāo)簽上注明的“禁忌證”、“警告和預(yù)防措施”的內(nèi)容相抵觸，則該行為的安全性和有效性就存在疑問(wèn)，不應(yīng)被視為可以允許的超說(shuō)明書(shū)作用藥品的行為，患者可以主張醫(yī)生在診療過(guò)程中存在疏忽或過(guò)

17、失。,美國(guó)對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥的規(guī)范,美國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)（AMA）對(duì)醫(yī)生超說(shuō)明書(shū)用藥行為進(jìn)行的制約醫(yī)生必須配合患者行使其知情同意權(quán)醫(yī)生必須從有利于患者的角度開(kāi)具處方醫(yī)生必須從有利于患者的角度處理利益沖突以美國(guó)藥典會(huì)為代表的社會(huì)第三方組織對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥行為進(jìn)行技術(shù)制約,藥品說(shuō)明書(shū)的法律屬性超說(shuō)明書(shū)用藥行為的定性,藥品說(shuō)明書(shū)的法律屬性,診療規(guī)范？開(kāi)具處方的依據(jù)之一？重要的醫(yī)學(xué)參考資料？,藥品說(shuō)明書(shū)的法律屬性,針對(duì)藥品的監(jiān)督管理制度：

18、藥品管理法第五十四條藥品管理法實(shí)施條例第四十一條藥品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定,藥品說(shuō)明書(shū)的法律屬性,針對(duì)臨床用藥行為的管理制度：執(zhí)業(yè)醫(yī)師法第二十五條處方管理辦法第六條、第十四條藥品管理法第二十七條醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理規(guī)定第十八條,北京衛(wèi)生法學(xué)會(huì)——《規(guī)范超說(shuō)明書(shū)用藥行為專(zhuān)家共識(shí)》（患安南字第【2014】Z01號(hào)）,藥品說(shuō)明書(shū)是重要的用藥參考文件，但并不等同于治療規(guī)范，不作為對(duì)醫(yī)師處方權(quán)的絕對(duì)限制。超說(shuō)明書(shū)使用藥物，

19、需要提供可信依據(jù)證明其合理性。超說(shuō)明書(shū)使用藥物的治療行為是否合理，應(yīng)當(dāng)由包括臨床醫(yī)生、藥學(xué)等方面的專(zhuān)家根據(jù)法定鑒定程序作出評(píng)判。,超說(shuō)明書(shū)用藥行為的定性,法律適用：1、在說(shuō)明書(shū)范圍內(nèi)用藥，能否推定醫(yī)療機(jī)構(gòu)無(wú)過(guò)錯(cuò)？誰(shuí)來(lái)證明？可以?；颊咝枰C明醫(yī)療機(jī)構(gòu)在說(shuō)明書(shū)范圍內(nèi)用藥也是有過(guò)錯(cuò)的，幾乎不可能。2、超說(shuō)明書(shū)范圍用藥，能否推定醫(yī)療機(jī)構(gòu)有過(guò)錯(cuò)？誰(shuí)來(lái)證明？可以，說(shuō)明書(shū)是判斷是否盡到注意義務(wù)的初步證據(jù)。醫(yī)療機(jī)構(gòu)可以反證超說(shuō)明書(shū)用藥

20、也是合理的，推翻過(guò)錯(cuò)的認(rèn)定。,超說(shuō)明書(shū)用藥行為的定性,法律適用：侵權(quán)責(zé)任法第五十四條 患者在診療活動(dòng)中受到損害，醫(yī)療機(jī)構(gòu)及其醫(yī)務(wù)人員有過(guò)錯(cuò)的，由醫(yī)療機(jī)構(gòu)承擔(dān)賠償責(zé)任。第五十七條 醫(yī)務(wù)人員在診療活動(dòng)中未盡到與當(dāng)時(shí)的醫(yī)療水平相應(yīng)的診療義務(wù)，造成患者損害的，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)承擔(dān)賠償責(zé)任。第五十八條 患者有損害，因下列情形之一的，推定醫(yī)療機(jī)構(gòu)有過(guò)錯(cuò)：    （一）違

21、反法律、行政法規(guī)、規(guī)章以及其他有關(guān)診療規(guī)范的規(guī)定；    （二）隱匿或者拒絕提供與糾紛有關(guān)的病歷資料；    （三）偽造、篡改或者銷(xiāo)毀病歷資料。,Contents,超說(shuō)明書(shū)用藥的定義,Unlabeled use includes the use of a drug product in (1) doses (2) patient populations

22、 (3) indications (4) routes of administration that not reflected in FDA-approved product labeling.(FDA)超說(shuō)明書(shū)用藥（藥品未注冊(cè)用法，unlabeled uses，off-label uses，out-of label usage or outside of labeling），是指藥品使用的適應(yīng)證、給藥方法或劑量不在藥品監(jiān)督管理部門(mén)

23、批準(zhǔn)的說(shuō)明書(shū)之內(nèi)的用法。具體含義包括給 “藥品未注冊(cè)劑量、適應(yīng)人群、適應(yīng)證或給藥途徑等與藥品說(shuō)明書(shū)不同的用法。（《藥品未注冊(cè)用法專(zhuān)家共識(shí)》（廣東省藥學(xué)會(huì) 2010 年 3 月 18 日印發(fā)））,說(shuō)明書(shū)外用法的具體表現(xiàn),說(shuō)明書(shū)用法的變更-案例—環(huán)孢素A,不同國(guó)家說(shuō)明書(shū)對(duì)比,Contents,Off-label use存在的原因,缺乏合適的制劑 、品種臨床試驗(yàn)的困難 藥品說(shuō)明書(shū)更新滯后,產(chǎn)生“超說(shuō)明書(shū)用藥”現(xiàn)象的原因？,藥品說(shuō)明書(shū)是滯

24、后于科技發(fā)展的藥品上市之后，對(duì)其臨床研究和再評(píng)價(jià)仍在繼續(xù)，經(jīng)常會(huì)發(fā)現(xiàn)某種藥物可以有新的適應(yīng)癥或者用法，而藥品說(shuō)明書(shū)是不能及時(shí)反映這些信息的。,43,產(chǎn)生“超說(shuō)明書(shū)用藥”現(xiàn)象的原因？,新藥審批時(shí)限較長(zhǎng)我國(guó)新藥上市普遍比國(guó)外晚２～６年，醫(yī)生明知某種藥在國(guó)外已經(jīng)上市，對(duì)治療有效，卻無(wú)法給病人使用。,44,產(chǎn)生“超說(shuō)明書(shū)用藥”現(xiàn)象的原因？,藥品上市前研究的局限性嬰幼兒、孕婦、老年人群的真實(shí)用藥情況無(wú)法預(yù)測(cè)缺乏合適的制劑、品種不同廠家的

25、說(shuō)明書(shū)不一致制藥企業(yè)的逐利心理先申報(bào)盡可能少的適應(yīng)癥，使藥品盡快上市經(jīng)濟(jì)利益的驅(qū)動(dòng)企業(yè)主動(dòng)超適應(yīng)癥推廣，有意誘導(dǎo)醫(yī)師超出藥品說(shuō)明書(shū)適應(yīng)癥范圍使用的營(yíng)銷(xiāo)行為,45,藥品說(shuō)明書(shū)的限制,醫(yī)學(xué)科學(xué)是實(shí)踐科學(xué)，藥品說(shuō)明書(shū)總是滯后于醫(yī)學(xué)的實(shí)踐與發(fā)展。藥品注冊(cè)說(shuō)明書(shū)的注冊(cè)信息不一定代表該類(lèi)藥物目前的治療信息 。藥品說(shuō)明書(shū)并不是為了設(shè)立一個(gè)判別良好醫(yī)療的標(biāo)準(zhǔn)。,從哲學(xué)角度觀察存在的原因,任何藥物隨著臨床的應(yīng)用都可能會(huì)從“不超”轉(zhuǎn)為“超”藥品

26、說(shuō)明書(shū)用藥。 藥品說(shuō)明書(shū)的更改過(guò)程充分體現(xiàn)了哲學(xué)的認(rèn)識(shí)過(guò)程, 即: 實(shí)踐(動(dòng)物和臨床試驗(yàn)) —認(rèn)識(shí)(新藥品說(shuō)明書(shū))—再實(shí)踐(超藥品說(shuō)明書(shū)用藥) —再認(rèn)識(shí)(更改藥品說(shuō)明書(shū)) 。,Off-label use可能引發(fā)的問(wèn)題,藥物不良反應(yīng)和給藥錯(cuò)誤 醫(yī)療糾紛 引發(fā)的藥品報(bào)銷(xiāo)問(wèn)題,全球有與藥品超說(shuō)明書(shū)使用相關(guān)立法的國(guó)家共7 個(gè)，它們是美國(guó)、德國(guó)、意大利、荷蘭、新西蘭、印度和日本。除印度禁止超說(shuō)明書(shū)用藥外，其余6 國(guó)均允許合理的超說(shuō)明書(shū)用

27、藥，但僅英國(guó)和愛(ài)爾蘭明確規(guī)定了超說(shuō)明書(shū)處方權(quán)。,中國(guó)、英國(guó)、澳大利亞的政府部門(mén)或?qū)W術(shù)組織發(fā)布了與超說(shuō)明書(shū)用藥相關(guān)的指南或（和）建議,In March 2010, the Guangdong Province Pharmaceutical Association (GDPA) issued the Consensus on the use of medications for unlabeled uses, the first

28、set of standards for off-label drug use in China.,5 Conditions for Off-label Drug Use超說(shuō)明書(shū)用藥五條件,There is no reasonably replaceable drug to treat the patient’s condition and the benefits of the off-label use outweigh the

29、risks.在影響患者生活質(zhì)量或危及生命的情況下，無(wú)合理的可替代藥品使用Off-label use時(shí)，必須充分考慮藥品不良反應(yīng)、禁忌證、注意事項(xiàng)，權(quán)衡患者獲得的利益大于可能出現(xiàn)的危險(xiǎn)，保證該用法是最佳方案。,5 Conditions for Off-label Drug Use – Cont’d超說(shuō)明書(shū)用藥五條件（續(xù)）,The use must not be for research purposes.用藥目的不是試驗(yàn)研究

30、用藥目的必須僅僅是為了患者的利益，而不是試驗(yàn)研究，這體現(xiàn)醫(yī)療人員的基本職業(yè)權(quán)利。,5 Conditions for Off-label Drug Use – Cont’d超說(shuō)明書(shū)用藥五條件（續(xù)）,The use must be based on the reasonable medical practice evidence.有合理的醫(yī)學(xué)實(shí)踐證據(jù)如有充分的文獻(xiàn)報(bào)道、循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果、多年臨床實(shí)踐證明及申請(qǐng)擴(kuò)大藥品適應(yīng)證的研究結(jié)果

31、等。,幾種Off-label use的權(quán)威資料,美國(guó) American Medical Association：Drug Evaluations US Pharmacopoeia：Drug Information American Hospital Formulary Service：Drug Information,幾種Off-label uses的權(quán)威資料,英國(guó) The Royal College of P

32、ediatrics and Child Health: Medicines for Children,5 Conditions for Off-label Drug Use – Cont’d超說(shuō)明書(shū)用藥五條件（續(xù)）,The use must be approved by the hospital’s pharmacotherapy and hospital ethics committees.經(jīng)醫(yī)院藥事會(huì)及倫理會(huì)批準(zhǔn)在使用“藥品

33、未注冊(cè)用法”前，應(yīng)向醫(yī)院藥事會(huì)及倫理會(huì)提出申請(qǐng)，由藥事會(huì)及倫理會(huì)充分研究后決定，但緊急搶救情形下不受此條限制。,5 Conditions for Off-label Drug Use – Cont’d超說(shuō)明書(shū)用藥五條件（續(xù)）,Consent must be obtained from the patient or guardian.保護(hù)患者的知情權(quán)在使用“藥品未注冊(cè)用法”時(shí)，應(yīng)告知患者治療步驟、預(yù)后情況及可能出現(xiàn)的危險(xiǎn)。是否簽署

34、知情同意書(shū)取決于該用法的危險(xiǎn)程度、偏離標(biāo)準(zhǔn)操作的程度及用藥目的等。在我國(guó)臨床工作中，醫(yī)生應(yīng)書(shū)面告知患者“藥品未注冊(cè)用法”的性質(zhì)和該用法可能出現(xiàn)的各種不可預(yù)測(cè)的危險(xiǎn)，并在患者表示理解后簽署知情同意書(shū),Published in the journal Pharmacy Today, by GDPA,11 pages of editorial on GDPA consensus,,Reported in Chin

35、a Pharmaceutical News, entitled Off-label Drug Use Has Rules to Follow.,Reported by China News of TCM on Jul. 16, 2010中國(guó)中醫(yī)藥報(bào)2010年7月16日,Boundless Beneficence功德無(wú)量,,,One of China top 10 guidelines published in 2010, cho

36、sen by China Pharmaceutical News.,In Dec. 2012, the China Ministry of Health issued the GDPA consensus in its working document.,《藥品未注冊(cè)用藥專(zhuān)家共識(shí)》的意義,從行業(yè)高度肯定超說(shuō)明書(shū)用藥是合法的，但需要規(guī)范管理使以后關(guān)于超說(shuō)明書(shū)用藥的科研和管理成為可能藥師上臨床的重要抓手依據(jù)不僅僅是循證醫(yī)學(xué)的

37、證據(jù),Consensus on Management for Off-label Drug Use in Hospitals, was issued in Nov. 2014.,一、超說(shuō)明書(shū)用藥申請(qǐng),擬超說(shuō)明書(shū)用藥的科室經(jīng)科室討論后，向醫(yī)院藥學(xué)部門(mén)提交超說(shuō)明書(shū)用藥申請(qǐng)表，并附超說(shuō)明書(shū)用藥方案、風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)急預(yù)案以及超說(shuō)明書(shū)用藥依據(jù)。,一、超說(shuō)明書(shū)用藥申請(qǐng),超說(shuō)明書(shū)用藥依據(jù)通常為循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，包括：國(guó)內(nèi)外說(shuō)明書(shū)、政府文件、RCT的系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Me

38、ta分析文獻(xiàn)、其他對(duì)照試驗(yàn)、病例觀察文獻(xiàn)、指南、專(zhuān)家共識(shí)等。,二、藥學(xué)部門(mén)初審,藥學(xué)部門(mén)對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥申請(qǐng)進(jìn)行初審，主要針對(duì)藥品的超說(shuō)明書(shū)用法進(jìn)行循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括有效性等級(jí)、推薦強(qiáng)度和證據(jù)等級(jí)。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照Micromedex分級(jí)系統(tǒng)。,三、藥事會(huì)和倫理會(huì)審批,藥事會(huì)審批通過(guò)的藥品可直接按批準(zhǔn)方案使用。當(dāng)超說(shuō)明書(shū)用藥風(fēng)險(xiǎn)較大時(shí)，除藥事會(huì)同意外，還須提交倫理會(huì)審批。,四、超說(shuō)明書(shū)用藥品種和目錄,經(jīng)藥事會(huì)和倫理會(huì)審批通過(guò)的超說(shuō)明書(shū)

39、用藥品種，統(tǒng)一在醫(yī)務(wù)部門(mén)備案，目錄保留在醫(yī)務(wù)部門(mén)和藥學(xué)部門(mén)。,五、超說(shuō)明書(shū)用藥處方權(quán)限及管理,在醫(yī)務(wù)部門(mén)備案的超說(shuō)明書(shū)用藥可在全院范圍內(nèi)應(yīng)用。經(jīng)藥事會(huì)審批通過(guò)的藥品，主治醫(yī)師以上具有處方權(quán)；經(jīng)倫理會(huì)審批通過(guò)的藥品，副主任醫(yī)師以上具有處方權(quán)。,五、超說(shuō)明書(shū)用藥處方權(quán)限及管理,在緊急情況下使用未經(jīng)備案的超說(shuō)明書(shū)用藥方案的，由科主任提出超說(shuō)明書(shū)用藥申請(qǐng)，報(bào)醫(yī)務(wù)部門(mén)同意后可使用。確無(wú)時(shí)間提前申請(qǐng)的，可在搶救結(jié)束后補(bǔ)交申請(qǐng)資料。以上特殊情

40、況下的超說(shuō)明書(shū)用藥，仍須盡快經(jīng)藥事會(huì)和倫理會(huì)審批。通過(guò)的，可按批準(zhǔn)方案使用；未通過(guò)的，立即停止使用。,六、患者知情同意,原則上所有超說(shuō)明書(shū)用藥均須有詳細(xì)的病程記錄，在使用前與患者簽署知情同意書(shū)，明確告知其使用風(fēng)險(xiǎn)與獲益。,In 2015, the key points of the GDPA consensus have also been put into the clinical pharmacy textbook of the C

41、hina National Health and Family Planning Commission (Formerly MOH).,衛(wèi)生部委托中國(guó)醫(yī)院協(xié)會(huì)藥事管理專(zhuān)業(yè)委員會(huì)起草《藥品未注冊(cè)用法管理規(guī)定》,藥品未注冊(cè)用法管理規(guī)定（討論稿）,第八條 〔醫(yī)院資質(zhì)〕藥品未注冊(cè)用法應(yīng)當(dāng)在二級(jí)以上醫(yī)院內(nèi)開(kāi)展，對(duì)其些風(fēng)險(xiǎn)較大、或者技術(shù)要求高的藥品未注冊(cè)用法，則應(yīng)當(dāng)在三級(jí)醫(yī)院內(nèi)開(kāi)展。第九條 〔對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)規(guī)定〕基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)可以采用已成熟、且基本無(wú)風(fēng)

42、險(xiǎn)的藥品未注冊(cè)用法。,藥品未注冊(cè)用法管理規(guī)定（討論稿）,第十二條 〔偶然超藥品說(shuō)明書(shū)用藥〕醫(yī)療機(jī)構(gòu)確因診斷或者治療需求，偶然或者小劑量超藥品說(shuō)明書(shū)用藥劑量時(shí)，醫(yī)師應(yīng)按照《處方管理辦法》第六條第9項(xiàng)的規(guī)定，在超劑量處注明原因并再次簽名。,藥品未注冊(cè)用法管理規(guī)定（討論稿）,第十八條〔申請(qǐng)購(gòu)進(jìn)程序與相關(guān)規(guī)定〕 （二）醫(yī)療機(jī)構(gòu)申請(qǐng)購(gòu)進(jìn)藥品未注冊(cè)用法的藥品，應(yīng)當(dāng)有相關(guān)臨床科室提出申請(qǐng)，提供該藥相應(yīng)權(quán)威的科學(xué)證據(jù)，經(jīng)醫(yī)院藥學(xué)部門(mén)審核、并提出審核意

43、見(jiàn)，由醫(yī)院藥事管理與藥物治療學(xué)委員會(huì)和醫(yī)院倫理委員會(huì)評(píng)估同意，并作出相應(yīng)的決議；,藥品未注冊(cè)用法管理規(guī)定（討論稿）,第十八條〔申請(qǐng)購(gòu)進(jìn)程序與相關(guān)規(guī)定〕 （三）醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)將醫(yī)院藥事管理與藥物治療學(xué)委員會(huì)和醫(yī)院倫理委員會(huì)的決議文件，列入本醫(yī)院編寫(xiě)的 “醫(yī)院藥品處方集”的該藥品項(xiàng)內(nèi)，并應(yīng)單獨(dú)設(shè)置“未注冊(cè)用法”一項(xiàng)。醫(yī)師和藥師對(duì)某一藥品需采用未注冊(cè)用法時(shí)，應(yīng)當(dāng)按照本醫(yī)院藥品處方集的規(guī)定規(guī)范使用。,超說(shuō)明書(shū)用藥規(guī)范的功能和法律意義,醫(yī)學(xué)意義：

44、用循證手段替代片面的、局部的、道聽(tīng)途說(shuō)的經(jīng)驗(yàn)，為醫(yī)務(wù)人員超說(shuō)明書(shū)用藥提供證據(jù)支持；,超說(shuō)明書(shū)用藥規(guī)范的功能和法律意義,法律意義一、是醫(yī)務(wù)人員是否盡到注意義務(wù)的重要證據(jù)：與當(dāng)時(shí)的醫(yī)療水平相應(yīng)根據(jù)超說(shuō)明書(shū)用藥規(guī)范/指南使用藥物，是醫(yī)務(wù)人員盡到治療義務(wù)的重要證據(jù)根據(jù)超說(shuō)明書(shū)用藥規(guī)范/指南未使用藥物，是醫(yī)務(wù)人員盡到風(fēng)險(xiǎn)防范義務(wù)的重要證據(jù),超說(shuō)明書(shū)用藥規(guī)范的功能和法律意義,法律意義二、醫(yī)療機(jī)構(gòu)無(wú)需在訴訟中再次證明醫(yī)療機(jī)構(gòu)無(wú)過(guò)錯(cuò)

45、規(guī)范依據(jù)循證醫(yī)學(xué)方法制定，制定過(guò)程就是證明的過(guò)程（證明藥品使用合理性）規(guī)范是在證據(jù)支持基礎(chǔ)上的醫(yī)學(xué)界共識(shí)，因此將取代專(zhuān)家意見(jiàn)和鑒定機(jī)構(gòu)的意見(jiàn)，成為判斷醫(yī)療機(jī)構(gòu)是否具有過(guò)錯(cuò)的重要標(biāo)準(zhǔn)同行評(píng)價(jià)原則的體現(xiàn),超說(shuō)明書(shū)用藥規(guī)范的功能和法律意義,法律意義三、具有較高的證明力規(guī)范的形成過(guò)程是證據(jù)固定的過(guò)程論證過(guò)程具有可回溯性論證過(guò)程具有可檢驗(yàn)性和可復(fù)制性結(jié)論的形成兼顧了專(zhuān)家意見(jiàn),超說(shuō)明書(shū)用藥規(guī)范的功能和法律意義,法律意義四

46、、減輕醫(yī)務(wù)人員的說(shuō)明義務(wù)說(shuō)明書(shū)的規(guī)范功能使醫(yī)務(wù)人員在超范圍用藥時(shí)具有較大的說(shuō)明義務(wù)，但規(guī)范的形成，會(huì)減輕醫(yī)務(wù)人員的說(shuō)明義務(wù)，并由此減少過(guò)錯(cuò)的認(rèn)定,超說(shuō)明書(shū)用藥規(guī)范的功能和法律意義,需進(jìn)一步考慮的問(wèn)題1、保證規(guī)范形成過(guò)程的科學(xué)性2、與說(shuō)明義務(wù)相結(jié)合,Reference of off-label drug use, the first book on off-label drug use in China, was publish

47、ed in 2013.,Micromedex® Efficacy RatingMicromedex®有效性等級(jí),Micromedex® Strength of RecommendationMicromedex® 推薦等級(jí),Class I – Recommended 推薦The given test or treatment has been proven to be useful, and

48、 should be performed or administered. Class IIa - Recommended, In Most Cases 大多數(shù)情況下推薦The given test, or treatment is generally considered to be useful, and is indicated in most cases. Class IIb - Recommen

49、ded, In Some Cases 在某些情況下推薦The given test, or treatment may be useful, and is indicated in some, but not most, cases. Class III - Not Recommended 不推薦使用The given test, or treatment is not useful, and should be

50、avoided. Class Indeterminate - Evidence Inconclusive 不明確,Micromedex® Strength of EvidenceMicromedex®證據(jù)等級(jí)分類(lèi),Category ACategory A evidence is based on data derived from: Meta-analyses of randomized cont

51、rolled trials with homogeneity with regard to the directions and degrees of results between individual studies. Multiple, well-done randomized clinical trials involving large numbers of patients.證據(jù)基于以下證據(jù)：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析；多個(gè)、

52、設(shè)計(jì)良好、大規(guī)模的隨機(jī)臨床試驗(yàn),Micromedex® Strength of Evidence Micromedex®證據(jù)等級(jí)分類(lèi),Category BCategory B evidence is based on data derived from: Meta-analyses of randomized controlled trials with conflicting conclusions with r

53、egard to the directions and degrees of results between individual studies. Randomized controlled trials that involved small numbers of patients or had significant methodological flaws (e.g., bias, drop-out rate, flawed a

54、nalysis, etc.). Nonrandomized studies (e.g., cohort studies, case-control studies, observational studies).證據(jù)基于以下證據(jù)：結(jié)論沖突的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析；小規(guī)模或研究方法有顯著缺陷的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；非隨機(jī)研究,Micromedex® Strength of EvidenceMicromedex®證據(jù)等級(jí)分類(lèi)

55、,Category CCategory C evidence is based on data derived from: Expert opinion or consensus, case reports or case series.證據(jù)基于以下證據(jù)：專(zhuān)家意見(jiàn)或共識(shí)；個(gè)案報(bào)道或系列案例No Evidence沒(méi)有證據(jù),Consensus on the off-label use of DPP-4 inhibitor

56、s, was issued in Dec. 2013.,Consensus on the off-label drug use for rheumatic disease, was issued in Aug. 2014.,幾種“不可為”情況,無(wú)批準(zhǔn)文號(hào)藥物應(yīng)用非正規(guī)途徑藥物應(yīng)用毫無(wú)必要超說(shuō)明書(shū)用藥否定證據(jù)超說(shuō)明書(shū)用藥,,,Key Points of Off-label drug use management超說(shuō)明書(shū)用藥管理要點(diǎn)

57、,There is no reasonably replaceable drug to treat the patient’s condition and the benefits of the off-label use outweigh the risks.在影響患者生活質(zhì)量或危及生命的情況下，無(wú)合理的可替代藥品The use must not be for research purposes.用藥目的不是試驗(yàn)研究The u

58、se must be based on the reasonable medical practice evidence.有合理的醫(yī)學(xué)實(shí)踐證據(jù)The use must be approved by the hospital’s pharmacotherapy and hospital ethics committees.經(jīng)醫(yī)院藥事會(huì)及倫理會(huì)批準(zhǔn)Consent must be obtained from the patient o

59、r guardian.保護(hù)患者的知情權(quán),Key Points of Off-label drug use management超說(shuō)明書(shū)用藥管理要點(diǎn),Contingency plans is needed.準(zhǔn)備好應(yīng)急預(yù)案Progress notes must be detailed.詳細(xì)記錄病程Continuous monitoring and improvement are important.持續(xù)監(jiān)控與改善,Ethics

60、 in Off-label Drug Use對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥的倫理學(xué)思考,The four principles of medical ethics are respect for autonomy, beneficence, non-maleficence, and justice. 醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的四大原則：尊重、不傷害、有利、公正Reasonable off-label drug use meets the principles

61、of respect for autonomy, beneficence, non-maleficence.合理的超說(shuō)明書(shū)用藥符合尊重、不傷害、有利原則Ethics committee and informed consent are important to protect the rights of patients.倫理委員會(huì)和知情同意書(shū)是保障患者權(quán)益的重要措施,Duty of Care in Off-label Drug

62、Use超說(shuō)明書(shū)用藥的注意義務(wù)保障,Approved by the hospital’s pharmacotherapy and hospital ethics committees醫(yī)院藥事會(huì)與倫理會(huì)審批Consent must be obtained患者知情同意Contingency plans應(yīng)急預(yù)案Detailed progress notes詳細(xì)的病程記錄Continuous monitoring and imp

63、rovement持續(xù)監(jiān)控與改善,,Contents,如何查詢(xún)相關(guān)詢(xún)證證據(jù),國(guó)外說(shuō)明書(shū)（Micromedex,新編臨床用藥參考，F(xiàn)DA網(wǎng)站）《超藥品說(shuō)明書(shū)用藥參考》（人民衛(wèi)生出版社）其它權(quán)威書(shū)籍指南與專(zhuān)家共識(shí)：醫(yī)脈通，新編臨床用藥參考，丁香園，單位圖書(shū)館（如：中華醫(yī)學(xué)會(huì)《臨床診療指南.***分冊(cè)》）證據(jù)級(jí)別，用法用量：Micromedex相關(guān)文獻(xiàn)：中文CNKI、英文PUBMED,常用數(shù)據(jù)庫(kù),Micromedex(USA)Fi

64、rst databank(USA)Martindale(UK，中文37版)AHFS: Drug Information (USA)PDR (Pharmacists’ Desk Reference USA)臨床用藥須知(藥典會(huì)),Micromedex,手機(jī)版micromedex方便，但是沒(méi)有具體的文獻(xiàn)資料。,,,Micromedex,手機(jī)版micromedex方便，但是沒(méi)有具體的文獻(xiàn)資料。可以用網(wǎng)頁(yè)版mic

65、romedex。http://www.micromedexsolutions.com/micromedex2/librarian/ND_T/evidencexpert/CS/D313B4/ND_PR/evidencexpert/ND_AppProduct/evidencexpert/DUPLICATIONSHIELDSYNC/813967/ND_PG/evidencexpert/ND_B/evidencexpert/ND_P/evid

66、encexpert/PFActionId/pf.HomePage中大網(wǎng)頁(yè)：www.sysu.edu.cn中大圖書(shū)館：http://library.sysu.edu.cn/web/guest/indexMicromedex：http://www.thomsonhc.com/hcs/librarian,超說(shuō)明書(shū)用藥審核,處方一、硝苯地平治療雷諾氏病吳** 女 46歲 皮膚科 系統(tǒng)性紅斑狼瘡/雷諾氏病潑尼松片 5mg*

67、60 10mg qd羥氯喹片 0.1g*42 0.1g qd硝苯地平片 10mg*100 10mg bid雷尼替丁膠囊 150mg*60 150mg bid廣東華南藥業(yè)的硝苯地平說(shuō)明書(shū)（1）心絞痛：變異型心絞痛：不穩(wěn)定型心絞痛；慢性穩(wěn)定型心絞痛。（2）高血壓（單獨(dú)或與其他降壓藥合用）。,,,,FDA批準(zhǔn)情況,有效性等級(jí),推薦等級(jí),證據(jù)等級(jí),有效性等級(jí),推薦等級(jí)和證據(jù)等級(jí),證據(jù)等級(jí),硝苯地平治療雷諾現(xiàn)象

68、有效性等級(jí)：IIa級(jí)證據(jù)強(qiáng)度：B級(jí)有效性等級(jí)：IIa級(jí)，即是：獲益>>風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)施治療是有理由的。證據(jù)強(qiáng)度：B級(jí)，即是：?jiǎn)沃行碾S機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，證據(jù)相對(duì)充分。,,,,手機(jī)版Micromedex,,手機(jī)版micromedex,手機(jī)版micromedex,,手機(jī)版Micromedex,,雷諾現(xiàn)象用法為：10-20mg素片 tid 或30-60mg緩控釋片 qd10mg bid給藥頻次不對(duì),

69、處方二,孟魯司特治療慢性蕁麻疹？黃** 男 5歲 皮膚科 慢性蕁麻疹西替利嗪片 10mg*5 5mg qd酮替芬片 1mg*7 1mg qn孟魯司特咀嚼片 4mg*7 4mg qn睡前服用,Micromedex,,未包括慢性蕁麻疹，但包括過(guò)敏性皮疹，但沒(méi)相關(guān)的用法用量推薦,指 南,2007中國(guó)蕁麻疹診療指南,文 獻(xiàn),PubMed,PMID: 11678862PMID: 15347373PMID: 16044256