降糖藥的臨床應(yīng)用

1、降糖藥的臨床應(yīng)用,,糖尿病治療,維持生命 緩解癥狀，改善生活質(zhì)量 防止微血管和大血管并發(fā)癥使血糖正常使血脂正?？刂蒲獕航錈?,,,,降糖治療的收益 Kumamoto 研究,強(qiáng)化治療與常規(guī)治療相比: 視網(wǎng)膜病變進(jìn)展的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低 67% 臨床神經(jīng)病變的進(jìn)展降低64% 腎病進(jìn)展降低 66%,Kumamoto Trial. Diabetes Research and Clin

2、ical Practice. 2000; 48:201-210,降糖治療的收益UKPDS,糖化血紅蛋白每下降1% 糖尿病相關(guān)死亡下降 21% 心梗的發(fā)生下降 14% 微血管并發(fā)癥下降 37% 中風(fēng)的發(fā)生下降 12% 心衰的發(fā)生下降 16%,UKPDS 35. BMJ 2000, 321:405-12,,口服藥物：雙胍類 磺脲類 格列奈類

3、 α-糖苷酶抑制劑 噻唑唍二酮類 DPP-4抑制劑注射藥物：胰島素 GLP-1類似物,選擇降糖藥物應(yīng)注意的事項(xiàng),肥胖、副作用、過敏反應(yīng)、年齡及其他的健康狀況如腎病、肝病可影響藥物選擇聯(lián)合用藥宜采用不同作用機(jī)制的降糖藥物口服降糖藥物聯(lián)合治療后仍不能有效地控制高血糖，應(yīng)采用胰島素與降糖藥的聯(lián)合治療或單獨(dú)胰島素治療三種降糖藥物之間

4、的聯(lián)合應(yīng)用的安全性和花費(fèi)-效益比尚有待評(píng)估嚴(yán)重高血糖的患者應(yīng)首先采用胰島素降低血糖，減少發(fā)生糖尿病急性并發(fā)癥的危險(xiǎn)性。待血糖得到控制后，可根據(jù)病情重新制定治療方案,,,中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)．中國(guó)糖尿病防治指南.北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2004.,口服降糖藥對(duì)糖尿病治療的意義,在2型糖尿病人中，僅有15%~30%的病人發(fā)病開始時(shí)單純飲食運(yùn)動(dòng)療法可達(dá)到滿意的血糖控制標(biāo)準(zhǔn)。但是，一年后，這部分中多半的病人血糖逐漸升高，必須在飲食療法的基

5、礎(chǔ)加上口服降糖藥才能使血糖控制滿意。因此，這意味著在2型糖尿病發(fā)病1年后，90%以上的病人必須使用口服降糖藥。,朱禧星. 現(xiàn)代糖尿病學(xué). 上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，2000.7:192.,糖尿病治療藥物學(xué)上的里程碑,磺脲類 1957相繼問世二代、三代磺脲類雙胍類 1957α- 糖苷酶抑制劑 1990 噻唑烷二酮類 1997DPP—IV抑制劑

6、 2007,,口服降糖藥,（年）,,餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑 瑞格列奈 (1997), 那格列奈 (2000),,朱禧星. 現(xiàn)代糖尿病學(xué). 上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，2000.1: 1-2.,磺脲類藥物作用機(jī)理,刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素 ? 與β細(xì)胞膜上的SU受體特異性結(jié)合 ? 抑制ATP依賴性鉀離子通道。鉀離子外流，β細(xì)胞去極化，改變膜電位

7、。 ? 鈣離子通道開啟。鈣離子內(nèi)流增加，β細(xì)胞內(nèi)結(jié)合鈣分解為游離鈣，刺激胰島素分泌。 ? 抑制磷酸二脂酶活性。 cAMP水平增加，促進(jìn)B細(xì)胞內(nèi)結(jié)合鈣分解為游離鈣，刺激胰島素分泌。,,朱禧星. 現(xiàn)代糖尿病學(xué). 上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，2000.7:192-193,格列本脲（Glibenclamide，優(yōu)降糖）,為第二代磺脲類的第一個(gè)品種。半衰期較長(zhǎng)，約10小時(shí)?？诜?0分鐘出現(xiàn)作用, 與B細(xì)胞結(jié)合后緩

8、慢釋放 ，持續(xù)作用時(shí)間長(zhǎng)，約16～24小時(shí)。降糖效果較其他磺脲類藥物強(qiáng)。從小劑量開始，每日一次，按需要緩慢調(diào)整。*有胃腸道反應(yīng)。有肝臟毒性，并且是與用藥劑量相關(guān)的。 嚴(yán)重低血糖發(fā)生率高。**可使體重中度增加。對(duì)不同KATP通道相對(duì)缺乏特異性。,Joslin’s Diabetes Mellitus.2007;41:717,格列齊特（Gliclazide，達(dá)美康®）,為中效磺脲類降糖類藥，在血中持續(xù)作用時(shí)間可達(dá)10-1

9、5小時(shí)通過刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素降低血糖水平，顯著增加餐后胰島素和c一肽分泌水平，對(duì)2型糖尿病，格列齊特可以恢復(fù)對(duì)葡萄糖作出反應(yīng)的第一相胰島素分泌高峰并增加第二相胰島素分泌。可以觀察到進(jìn)餐后誘導(dǎo)或葡萄糖刺激的胰島素分泌反應(yīng)明顯增加。其療效可持續(xù)至治療二年以上。對(duì)大多數(shù)患者，一日服用2次即可，最大劑量240mg/日。格列齊特化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有氮雜環(huán)，因而具有不同手其它磺脲類藥物的血液生化特性：格列齊特直接抑制以下兩個(gè)導(dǎo)致糖尿病血管并發(fā)

10、癥發(fā)生的途徑，明顯減少微血栓的形成： 一部分抑制血小板凝聚和粘連，并減少血小板活性標(biāo)記物(β血栓球蛋白，血栓烷B2)。 一通過增加t-PA活性，對(duì)血管內(nèi)皮纖溶活性發(fā)揮作用。,朱禧星. 現(xiàn)代糖尿病學(xué). 上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，2000.7:194.,格列奇特緩釋片（達(dá)美康 緩釋片）,30mg/片。起始量30~60mg,最大劑量120mg/日?？?次服用，也可分2次服用。2型糖尿病，體型偏瘦者，及年齡較大者首選。對(duì)使用每日2次預(yù)混胰島素

11、或強(qiáng)化胰島素治療的患者，如果空腹血糖控制不佳，可加用達(dá)美康緩釋片。但一般要注意，如果沒有肝腎禁忌的患者通常先加用二甲雙胍。,格列吡嗪（Glipizide，美吡達(dá)®）,吸收迅速、1～3小時(shí)達(dá)血藥濃度高峰，半衰期為2～4時(shí)，生物利用完全，為速效、短效制劑。應(yīng)在餐前給藥，攝食對(duì)其吸收有輕度延遲。起始量2.5mg/次，2～3次/日，最大量每日30mg。一般來講，餐后血糖較高者，可應(yīng)用格列吡嗪，在降低餐后血糖的基礎(chǔ)上，也能很好降低

12、空腹血糖。還有增強(qiáng)胰島素作用，從而有效地降低血糖濃度和糖基化血紅蛋白；并可改善高脂血癥，降低甘油三酯和膽固醇水平，提高高密度脂蛋白膽固醇在總膽固醇中比率；還可抑制血小板聚集和促進(jìn)纖維蛋白溶解，因而對(duì)血管病變可能有一定的防治作用。,Joslin’s Diabetes Mellitus.2007;41:717,格列吡嗪控釋片（Glipizide XL，瑞易寧®）,是較特殊的胃腸道控釋系統(tǒng)設(shè)計(jì)的控釋片。每日一次，劑量為5～20m

13、g,可使全天血藥濃度維持在一個(gè)較穩(wěn)定的水平。降糖作用與速效格列吡嗪相似。,Joslin’s Diabetes Mellitus.2007;41:717,格列喹酮（Gliquidone，糖適平®）,迅速吸收?？诜?-3小時(shí)出現(xiàn)血藥峰值，血漿半衰期為1.5小時(shí)，代謝完全，其代謝產(chǎn)物不具有降血糖作用，屬短效。主要由肝臟代謝，代謝產(chǎn)物95％通過膽汁，由糞便排泄，經(jīng)腎臟排泄量不足5％。對(duì)輕度腎功能損害患者可考慮應(yīng)用?？膳c胰島

14、素聯(lián)用。包括基礎(chǔ)胰島素（長(zhǎng)效、中效）及預(yù)混胰島素。,朱禧星. 現(xiàn)代糖尿病學(xué). 上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，2000.7:194.,格列美脲（Glimepiride，亞莫利®）,對(duì)β細(xì)胞KATP通道的選擇性更強(qiáng)。對(duì)心血管KATP通道的作用格列齊特及格列吡嗪，故心血管的不良反應(yīng)亦很少。 口服后1小時(shí)濃度明顯上升，2-3小時(shí)達(dá)峰值，但其降糖作用在24小時(shí)仍然存在，因?yàn)槠浯x產(chǎn)物仍具有降糖活性。在肝臟代謝，其代謝產(chǎn)物通過腎臟排泄。由1

15、mg每天開始使用，每隔一周加1mg,最大劑量6mg每天。低血糖發(fā)生率低?？膳c胰島素聯(lián)用。,Joslin’s Diabetes Mellitus.2007;41:718* Van der Wal PS, et al. Diabet Med 1997;14:556-563,,亞莫利®生理性促泌模式 創(chuàng)就卓越療效和安全性,Kramer W, et al. Biochim Biophys Acta. 19

16、94;1191(2):278-90,,與其它磺脲類藥物不同，亞莫利®與磺脲類受體 的 65 kDa 亞單位相結(jié)合,,,亞莫利®通過擬胰島素作用改善胰島素抵抗,Caveolin,MüellerＧ,et al. Molecular Medicine 2000;6(11):907-33,亞莫利®通過旁路激活胰島素受體后途徑，發(fā)揮擬胰島素作用，改善胰島素抵抗,亞莫利®通過擬胰島素作用改善胰島素

17、抵抗,MüellerＧ,et al. Molecular Medicine 2000;6(11):907-33,亞莫利®可以通過誘導(dǎo)GLUT4去磷酸化，提高其在細(xì)胞膜上的表達(dá)，增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，增強(qiáng)外周肌肉、脂肪組織對(duì)葡萄糖的攝取。,亞莫利®對(duì)GLUT4/去磷酸化的作用,亞莫利®生理性促胰島素分泌,亞莫利®的生理性胰島素分泌依賴于血糖濃度水平,Del Guerra, et al. Acta

18、 Diabetol 2000;37(3):139-41,亞莫利®同時(shí)促進(jìn)Ⅰ、Ⅱ相的胰島素分泌,基 線 Ⅰ相 Ⅱ相 剩余作用–20–0 min 1–9 min 8–20 min 21–40 min,免疫反應(yīng)胰島素 (?U/mL),,,,血糖從5 到 8.33 mmol/L (90 到

19、150 mg/dL) 中度上升,穩(wěn)定的 5 mmol/L (90 mg/dL) 葡萄糖,,70 ?M 格列美脲輸注,,–20,0,20,40,Gregorio F,et al. Acta Diabetol. 1996;33(1):25-9,kg,＜20,20-25,25-30,＞30,體重的變化（kg）,按BMI（kg/m2）分,kg,kg,kg,亞莫利® 早期治療，有效降低超重和肥胖的糖尿病患者的體重,n=22,0

20、45為期8周,亞莫利®不增加體重,Scholz GH,et al. Clin Drug Invest 2001;21(9)::597-604,磺脲類藥物的不良反應(yīng),磺脲類主要不良反應(yīng)為低血糖　 —老年人慎用，個(gè)體差異較大 體重增加（高胰島素血癥） 5%的胃腸道反應(yīng) 皮膚瘙癢、斑丘疹 少數(shù)血液學(xué)反應(yīng)，血小板減少、粒細(xì)胞缺乏等,朱禧星. 現(xiàn)代糖尿病學(xué). 上海：復(fù)旦大學(xué)出版社

21、，2000.7:195.,非磺脲類促泌劑—格列奈類,諾和龍—瑞格列奈唐力—那格列奈,胰島素促泌劑藥物受體,那格列奈,瑞格列奈 (36 kD),磺脲類藥物受體,磺脲類藥物受體,去極化,ATP,格列美脲（65 kD）,格列本脲（140 kD）,Kir 6.2,甲基甲胺苯甲酸衍生物（諾和龍®）,與磺脲類藥物不同，該藥不進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，不抑制蛋白合成，不影響胰島素直接分泌口服后迅速吸收，15min起效，45～50分鐘達(dá)峰值 半

22、衰期1小時(shí)左右，3～4小時(shí)后作用基本消失。模 擬胰島素的生理性分泌進(jìn)餐時(shí)服藥，發(fā)生空腹和餐后低血糖的可能性減小主要通過肝臟代謝，形成 無降糖作用的產(chǎn)物由膽汁排出老年及腎功能不全患者可以安全使用,,Joslin’s Diabetes Mellitus.2007;41:718-719,,服藥后時(shí)間(分鐘),起效時(shí)間：0－30分鐘達(dá)峰時(shí)間：1小時(shí)半衰期：約1小時(shí)4-6小時(shí)被清除<8％經(jīng)腎排出,甲基甲胺苯甲酸衍生物（諾

23、和龍® ）,,參考SFDA批準(zhǔn)的藥品說明書,不同的胰島素促泌劑的清除途徑1,,諾和龍?基本不經(jīng)腎臟排泄，腎功能不全不會(huì)造成藥物在體內(nèi)的蓄積 2,1.《中國(guó)藥品手冊(cè)年刊》第八、九版，《藥品信息手冊(cè)》2003版 2. Eur J Clin Pharmacol 2001; 57: 147-152.,諾和龍臨床應(yīng)用方法,初診斷2型糖尿病肥胖者，與二甲雙胍聯(lián)用血糖顯著升高者，可與胰島素聯(lián)用。包括基礎(chǔ)胰島素、預(yù)混胰島素。,瑞格列奈

24、劑量及用法,餐前服用,餐前服用,,1.,雙胍類藥物,種類二甲雙胍苯乙雙胍作用機(jī)理尚未完全闡明，包括減少肝臟葡萄糖的輸出促進(jìn)外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化減少小腸葡萄糖的吸收不刺激胰島素分泌,Joslin’s Diabetes Mellitus.2007;41:721,雙胍類,,對(duì)血糖的控制主要由于對(duì)空腹血糖的降低，對(duì)餐 后高血糖的降低作用不明顯 輕度改善高甘油三脂血癥，稍降低LDL膽固醇

25、及 升高HDL膽固醇 不增加體重，可伴有體重輕度降低，可能與其輕 度降低食欲有關(guān),二甲雙胍,Joslin’s Diabetes Mellitus.2007;41:721,二甲雙胍的臨床應(yīng)用,肥胖者首選消瘦者，聯(lián)合磺脲類或胰島素和噻唑唍二酮類聯(lián)用睡前加服，對(duì)控制空腹血糖有一定幫助,雙胍類藥物不良反應(yīng),消化道反應(yīng) 金屬味、厭食、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉 乳酸性酸中毒 多發(fā)于老年人 缺氧，心

26、肺、肝、腎功能不全的患者尤要注意 服用苯乙雙胍的患者相對(duì)多見 長(zhǎng)期使用二甲雙胍的糖尿病患者30%存在維生素 B12吸收不良,,Joslin’s Diabetes Mellitus.2007;41:722,二甲雙胍的禁忌癥,腎功能下降：肌酐清除率<60ml/min，或血肌酐男性≥1.5mg/dl和女性≥1.5mg/dl需要藥物治療的充血性心力衰竭患者年齡≥80歲，除非肌酐清除率顯示其腎功能還允許使用

27、肝臟疾患長(zhǎng)期酗酒者膿毒血癥或其他組織灌注下降的急性疾病靜脈注射造影劑期間,Joslin’s Diabetes Mellitus.2007;41:723,二甲雙胍劑量,二甲雙胍: 常用劑量 1.5-2.0g/day 二甲雙胍緩釋片：起始劑量0.5g/day 最大劑量2g/day,Joslin’s Diabetes

28、Mellitus.2007;41:721,α-葡萄糖苷酶抑制劑,阿卡波糖 伏格列波糖 米格列醇,α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理,阿卡波糖特點(diǎn),抑制α-糖苷酶，延緩單糖吸收減輕餐后高血糖單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖不增加體重,α-糖苷酶抑制劑的臨床應(yīng)用,糖耐量減低，早期干預(yù)聯(lián)合磺脲類、胰島素一般不和二甲雙胍聯(lián)用肥胖者可以和噻唑唍二酮聯(lián)用,阿卡波糖的不良反應(yīng),主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)，結(jié)腸部位未被 吸收的碳水化合物經(jīng)細(xì)菌

29、發(fā)酵導(dǎo)致腹脹、腹 痛、腹瀉個(gè)別患者出現(xiàn)黃疸,Joslin’s Diabetes Mellitus.2007;41:728,a-糖苷酶抑制劑治療的禁忌癥,有明顯消化吸收障礙的慢性胃腸功能紊亂者（包括炎癥、潰瘍、消化不良、疝等）肝、腎功能損害者妊娠期和哺乳期對(duì)此藥呈過敏反應(yīng)者18歲以下糖尿病患者慎用嚴(yán)重貧血及有嚴(yán)重造血系統(tǒng)功能障礙者不能用,朱禧星. 現(xiàn)代糖尿病學(xué). 上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，2000.7:200.,噻唑烷二酮類

30、,Rosiglitazone（羅格列酮）Pioglitazone（吡格列酮）,噻唑烷二酮類的作用機(jī)制,高選擇性激活PPARγ(peroxisome proliferator activated receptorγ, 過氧化物酶增殖體激活受體γ ) 增加肌肉胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取 增強(qiáng)皮下脂肪組織的脂肪合成，而對(duì)內(nèi)臟脂肪組 織的合成不起作用 增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性 增加肝臟的胰島

31、素敏感性,Joslin’s Diabetes Mellitus.2007;41:724,噻唑烷二酮類的作用機(jī)制,,,,,PPARγ,RXR,TZD,,,,,,,,,,,,,,增加胰島素敏感基因的轉(zhuǎn)錄,GLUT4,GLUT4,FATP,FATP,,,,,,,,,GLU,aP2,,ENZ,,,,,,,,,FATTY ACID,,TZD的常用劑量,藥物 常用劑量 羅格列酮

32、 4-8 mg 吡格列酮 15－45mg,,,,,Joslin’s Diabetes Mellitus.2007;41:725,噻唑烷二酮類藥物的作用特點(diǎn),主要經(jīng)過肝臟代謝,從腎臟和糞膽排出羅格列酮的血漿半衰期為3～4小時(shí)，吡格列酮及其活性代謝物的半衰期在16~24小時(shí)左右，每日服藥一次即可極少引起低血糖,Joslin’s Diabetes Mellitus.2007;41:725,噻唑烷二酮類藥物的

33、不良反應(yīng),與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖部分患者的體重增加可加重水鈉瀦留可增加心臟負(fù)荷－心功能不全患者禁忌使用可引起貧血和紅細(xì)胞減少,Joslin’s Diabetes Mellitus.2007;41:726,當(dāng)前針對(duì)羅格列酮爭(zhēng)論熱點(diǎn)： 潛在的不良缺血性心血管事件 Steven E,et al.N Engl J Med 2007

34、;356:1-15,口服藥聯(lián)合應(yīng)用的目的和意義,單藥治療療效有限繼發(fā)失效2型糖尿病不同的發(fā)病機(jī)理作用機(jī)制不同的藥物聯(lián)合應(yīng)用療效相加,口服藥聯(lián)合應(yīng)用的益處,改善糖代謝，長(zhǎng)期良好的血糖控制 保護(hù) ? 細(xì)胞功能，延緩其衰竭 減輕胰島素抵抗 延緩、減少并發(fā)癥的發(fā)生和死亡 減少不良反應(yīng),,,,,7,6,9,8,HbA1c (%),10,,糖尿病病程,,,,保守的治療方式:傳統(tǒng)階梯治療方案,Del Prato S, et al

35、. Int J Clin Pract 2005; 59:1345–1355.,,,糖尿病病程,7,6,9,8,HbA1c (%),10,,,,,積極的治療: 早期聯(lián)合治療策略,Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:1345–1355.,巧用OHA降糖機(jī)制差異，合理互補(bǔ),Stonehouse AH,et al. Expert Opin Pharmacother. 2006 Oct;7(

36、15):2095-105.,Stuart R.et al.The American Journal of Medicine (2005) Vol 118 (5A), 4S–13S,XXXX：同類藥不建議聯(lián)合； √:已有研究證實(shí)聯(lián)用方案優(yōu)于單用或安慰劑 ?：需要進(jìn)一步研究,可能的OHA聯(lián)合方案,何時(shí)開始聯(lián)合治療方案？,如果3個(gè)月后 HbA1Ｃ > 6.5%*飲食鍛煉+OHA聯(lián)合治療,,,,如果診斷時(shí)HbA1Ｃ≥ 9%

37、飲食鍛煉+OHA聯(lián)合 / 胰島素,0,1,2,3,4,5,6,如果診斷時(shí)HbA1Ｃ< 9%飲食鍛煉+單一OHA,,診斷后的月數(shù),,,6個(gè)月內(nèi)達(dá)到 HbA1Ｃ< 6.5%的標(biāo)準(zhǔn)*,,,* 空腹/餐前血漿葡萄糖 < 110 mg/dL (6.0 mmol/L) （如果沒有條件檢測(cè)HbA1c） ?聯(lián)合治療應(yīng)選用作用機(jī)制互補(bǔ)的藥物,Del Prato S, et al. Int J Clin Pract

38、 2005; 59:1345–1355.,新診斷T2DM患者血糖管理方案,糖尿病的胰島素治療,胰島素分泌和代謝,基礎(chǔ)分泌：24 單位/天餐后分泌：24－26 單位/天低血糖時(shí) (血糖＜30mg/dl ):停止分泌內(nèi)源胰島素先進(jìn)入肝臟,50%--60%在肝臟代謝;門脈血胰島素是外周動(dòng)脈的2--3倍,靜脈的3--4倍半衰期:內(nèi)源胰島素5分鐘, 靜脈注射外源胰島素20分鐘C肽 :5%在肝臟代謝;C肽半壽

39、期:11.1 分鐘; C肽外周血濃度是胰島素的5倍,,,,,,,,,,,時(shí)間,,0600,1000,1400,1800,2200,0200,0600,800,600,400,200,胰島素分泌 (pmol/min),正常2型糖尿病,,,,,胰島素分泌模式,Polonsky KS et al. N Engl J Med 1996;334:777,0,,,,,,,,,,,,,,,胰島素分泌與血糖的關(guān)系,,,,30,20,10,0,7,

40、8,9,10,11,12,1,2,3,4,5,6,7,8,9,a.m.,p.m.,早餐,午餐,晚餐,,,75,50,25,0,,,,,基礎(chǔ)胰島素,基礎(chǔ)胰島素,胰島素(µU/mL),血糖(mg/dL),時(shí)間,正常人靜脈注射葡萄糖后胰島素的分泌,第一時(shí)相：快速分泌相?細(xì)胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分鐘的潛伏期后,出現(xiàn)快速分泌峰,持續(xù)5-10分鐘后減弱.反映?細(xì)胞儲(chǔ)存顆粒中胰島素的分泌,第二時(shí)相：延遲分泌相快速分泌相后

41、出現(xiàn)的緩慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分鐘左右.反映新合成的胰島素及胰島素原等的分泌,,,,,,,,,,,2型糖尿病的病理生理: 餐時(shí)胰島素分泌缺陷,FPG <8 mmol/l,FPG <12 mmol/l,FPG 12–15 mmol/l,FPG >18 mmol/l,正常人,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

42、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.40,1.00,0.80,0.60,平均胰島素 (nmol/l),0.20,0,–30,0,30,60,90,120,150,180,210,240,時(shí)間 (分鐘),Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177,2型糖尿病患

43、者,,,,,,fmol/l,–60,0,60,120,180,240,300,服糖后時(shí)間,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,60,30,45,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

44、,,,,,,,,,,,,血漿胰高糖素,,,,,,,,,,,,,–60,0,60,120,180,240,300,,,,血漿胰島素,,,,,,,,,0,120,240,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

45、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2型糖尿病患者,正常人,,,早期胰島素分泌缺陷導(dǎo)致餐后高血糖,–60,0,60,120,180,240,300,8,內(nèi)源性葡萄糖生成,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,4,12,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

46、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,–60,0,60,120,180,240,300,服糖后時(shí)間,5,10,15,20,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

47、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,血漿血糖,,,,,,,,,,,,,,,,,,正常人,,,2型糖尿病患者,早期胰島素分泌缺陷導(dǎo)致餐后高血糖,胰島素使用適應(yīng)證（1）,1型糖尿病2型糖尿病口服藥無效者急性并發(fā)癥或嚴(yán)重慢性并發(fā)癥應(yīng)激情況(感染,外傷,手術(shù)等)嚴(yán)重疾病 (如結(jié)核病)

48、肝腎功能衰竭妊娠糖尿病各種繼發(fā)性糖尿病(胰腺切除,腎上腺皮質(zhì)激素增多癥,慢性鈣化性胰腺炎等等,胰島素治療的適應(yīng)證（2）,對(duì)合理的飲食治療和口服降糖藥治療后血糖仍然未達(dá)標(biāo)的患者口服降糖藥治療繼發(fā)失效，可予胰島素聯(lián)合治療對(duì)難以分型的消瘦患者（BMI<18.5kg/m2)，考慮使用胰島素治療,,2型糖尿病胰島素強(qiáng)化（生理性）治療方案,恢復(fù)胰島素早期分泌模擬正常人生理性胰島素分泌模式,2型糖尿病胰島素強(qiáng)化（生理性）治療方案

49、,三餐前注射短效胰島素或速效胰島素類似物＋睡前NPH或長(zhǎng)效胰島素胰島素泵,胰島素強(qiáng)化治療適應(yīng)癥,主要適應(yīng)癥1型 DM妊娠 DM2型 DM---新診斷的2型糖尿病，血糖顯著升高者 口服降糖藥繼發(fā)失效 簡(jiǎn)單的胰島素治療方案不能達(dá)到目的時(shí), 可強(qiáng)化治療,胰島素強(qiáng)化治療初始劑量的確定,按病情輕重估計(jì):全胰切除病人日需要40～50單位； 多數(shù)病人可

50、從每日18～24單位。國(guó)外主張 1型病人按0.5～0.8u/Kg體重,不超過1.0；2型初始劑量按0.3～0.8u/Kg體重,胰島素強(qiáng)化治療一日量分配,早餐多, 中餐少, 晚餐中量, 睡前小RI 25~30% RI15~20% RI 20~25% NPH20%長(zhǎng)效胰島素：先從10單位起始，逐漸加量，一般不超過全日用量的50%。,口服藥聯(lián)合胰島素治療,二甲雙胍 無禁忌癥時(shí)，可

51、聯(lián)合任意胰島素治療方案 新診斷2型糖尿病，血糖顯著升高，為提高患者順應(yīng)性，肥胖者首選聯(lián)合長(zhǎng)效或中效胰島素，即使尿酮體陽性（患者一般情況可） 餐后血糖升高明顯者，短效或速效胰島素聯(lián)合二甲雙胍（1日3次、2次或睡前） 消瘦者在聯(lián)合磺脲類效果不佳的情況下，可加用 可同時(shí)聯(lián)用噻唑唍二酮類,口服藥聯(lián)合胰島素治療,拜糖平 應(yīng)用胰島素治療后，餐后血糖仍高的患者，特別是進(jìn)食碳水化合物較多者、肥

52、胖者 解決皮下胰島素吸收與胃腸道葡萄糖吸收不同步的問題 聯(lián)合胰島素強(qiáng)化、預(yù)混胰島素及中效、長(zhǎng)效胰島素均可 可同時(shí)聯(lián)合長(zhǎng)效促泌劑或噻唑唍二酮類,口服藥聯(lián)合胰島素治療,磺脲類 格列美脲 可聯(lián)合多種胰島素治療方案，尤其胰島素用量顯著偏大者?？蓡为?dú)，也可聯(lián)合二甲雙胍或噻唑唍二酮類 其他長(zhǎng)效磺脲類：達(dá)美康緩釋片、格列吡嗪控釋片 短效：糖適平，適宜聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素,口服藥聯(lián)合胰島素治

53、療,格列奈類 典型聯(lián)合方案：三餐前服用諾和龍，注射1次長(zhǎng)效胰島素或睡前中效胰島素 預(yù)混胰島素治療時(shí)，根據(jù)餐后血糖調(diào)整服用的次數(shù)及劑量 單純胰島素強(qiáng)化方案不佳時(shí)，一般不作為首選。在聯(lián)用了二甲雙胍或噻唑唍二酮類或長(zhǎng)效促泌劑后，仍然達(dá)不到血糖良好控制時(shí)，可加用，一般仍聯(lián)合二甲雙胍或噻唑唍二酮類,口服藥聯(lián)合胰島素治療,噻唑唍二酮 在聯(lián)合胰島素治療時(shí)，一般不單獨(dú)使用，常聯(lián)合二甲雙胍 在聯(lián)