中晚期胃癌治療進(jìn)展

1、中晚期胃癌的內(nèi)科治療進(jìn)展,主要內(nèi)容,胃癌輔助治療晚期胃癌一線治療二線化療分子靶向藥物治療,可手術(shù)胃癌患者（N＝3838）,,,單純手術(shù)(N=1885）,手術(shù)＋術(shù)后輔助化療(N=1953）,The GASTRIC Group (Global Advanced/Adjuvant Stomach Tumor Research international Collaboration) 綜合了17個(gè)可手術(shù)胃癌患者術(shù)后輔助治療的臨床試驗(yàn)

2、Meta分析顯示：胃癌術(shù)后輔助化療對(duì)OS，DFS獲益明顯,薈萃分析顯示胃癌術(shù)后輔助化療可顯著提高患者生存期,JAMA,2010,303(17):1729-1737,單純手術(shù) 化療組 風(fēng)險(xiǎn)比[95% CI]5-yr OS49.6% 55.3% 0.82 [0.76-0.90]5-yr DFS48.7% 54.0% 0.82 [0.75-0.90]10-y

3、r OS37.5% 44.9% NAM OS4.9 yr 7.8 yr NA,17項(xiàng)研究共3,838例患者,輔助化療5年和10年的絕對(duì)獲益為5.8%和7.4%,JAMA,2010,303(17):1729-1737,可切除胃癌的輔助治療,術(shù)后放療/化放療 （ INT-0116、CALGB 80101、ARTIST）圍手術(shù)期化療 （ MAGIC）術(shù)后輔助化療 （

4、ACTS-GC、CLASSIC）,5-FU/LV +放療 (45 Gy) (n=281),120,化放療,單純手術(shù),,,,,24,48,,,,,,96,72,,,,,,,,,,死亡風(fēng)險(xiǎn)比: 1.35;95%置信區(qū)間: 1.09–1.66; p=0.005中位生存: 27 vs 36個(gè)月中位無(wú)病生存時(shí)間: 19 vs 27個(gè)月高選擇人群 (都是 R0 切除且術(shù)后恢復(fù)良好) 只有64% 完成治療顯著治療相關(guān)毒性毒性相關(guān)死亡:

5、1%3/4級(jí) 不良事件: 73%,R,,,可切除 Ib–IV期 (M0) 胃或食管胃交界腺癌 n=556 (<D1 54% D1=36%, D2=10%),觀察 (n=275),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,預(yù)期可能性,入組后月數(shù),0.0,總生存,0,Macdonald JS, et al. N Engl J Med 2001;345:725–30,術(shù)后化放療:SWOG 9008/Int

6、ergroup 0116 臨床試驗(yàn),27,36,可切除的胃、食管胃結(jié)合部或低位食管腺癌 (n=503),術(shù)前 ECFx3,手術(shù)切除,術(shù)后ECFx3,手術(shù)切除,R,,,,,,圍手術(shù)期化療,單純手術(shù),72,,,,,,,,,,,,,,,,0,12,24,36,48,60,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,,,20,24,,總生存,死亡風(fēng)險(xiǎn)比: 0.75;95%置信區(qū)間: 0.60–0.93; p=0.009中位生存: 24m

7、 vs 20m5年生存: 36 vs 23%ECF有13%總生存獲益圍手術(shù)期化療耐受良好 (5% 因?yàn)槎拘詻](méi)有完成圍手術(shù)期治療)沒(méi)有增加術(shù)后并發(fā)癥,,,預(yù)期可能性,月數(shù),Cunningham D et al. New Engl J Med 2006;355:11-20,圍手術(shù)期化療: MRC MAGIC臨床試驗(yàn),主要終點(diǎn): 總生存,輔助化療: ACTS-GC 臨床試驗(yàn),Sakuramoto et al. N Engl J Med

8、 2007; 357:1810-20, Sasako M et al. J Clin Oncol 2011;29:4387-93,,II, IIIA 或 IIIB 期胃癌, D2根治術(shù)后6周 隨機(jī)分組術(shù)前未行化療或放療n=1035,卡培他濱: 1,000mg/m2 bid, d1–14, q3w奧沙利鉑: 130mg/m2, d1, q3w,隨機(jī)分組,,1:1?,n=520,n=515,,主要觀察終點(diǎn): 3年DFS?次要

9、觀察終點(diǎn): 總體生存期和安全性,? 按分期，國(guó)家，年齡，性別，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況來(lái)分層? GASTRIC項(xiàng)目: 3年DFS和5年總體生存率密切相關(guān), Burzykowski et al. ASCO 2009,輔助化療組: XELOX 8 周期 (6 月),觀察組: 不進(jìn)行輔助化療,Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002.,卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑術(shù)后輔助治療胃癌：CLASSIC III期臨床試驗(yàn)（中國(guó)參與）,,XELOX

10、組3年DFS，3年OS顯著高于觀察組,觀察組 (n=515) 60%,,,,,,,,,,,,,,1.0,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,0,DFS,,,,,,,,,,,,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48,51,,,,,3年絕對(duì)差值: 14.0%,,XELOX (n=520) 74%,,,HR=0.56 (0.44–0.72)

11、p<0.0001,3年DFS,Time（months),ITT人群,采用XELOX方案輔助化療顯著減少胃癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)44%,Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002.,觀察組 (n=515) 78%,3年OS,,,Mitsuru Sasako,etc JCO.2011.36.5908,,Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002.,XELOX聯(lián)合化療可顯著降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)尤其是局部復(fù)發(fā)

12、和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,,,XELOX聯(lián)合化療可使不同分期，不同年齡患者一致穩(wěn)定獲益,,0.3,0.5,1,2,3,,,,,,HR,515,377,143,0.55 0.35–0.84,0.56 0.39–0.81,0.57 0.35–0.95,,,,,,,,,,,,,n,HR,95% CI,,Stage：,All,1,035,0.58,,,,,≥65,n,HR,,年齡組, 歲,<65,766,269,0.63,,,,,,,,,

13、HR (95% CI),0.46,All,1,035,0.58,,,,,Bang YJ, etc Lancet. 2012 Jan 28;379(9813):315-21.,韓國(guó)III期試驗(yàn) (ARTIST): 可切除胃癌術(shù)后輔助XP與XP+放療的III期試驗(yàn),Lee, et al. ASCO GI 2009,XP:希羅達(dá) 2000 mg/m2/day d1-14順鉑 60 mg/m2 d1 q3w最多 6 療程,D2 根治胃

14、癌,主要終點(diǎn): 3年無(wú)病生存率次要終點(diǎn): 總生存, 毒性, 生物標(biāo)記分析458 例患者隨機(jī)化,,隨 機(jī)化,XP:2 療程,希羅達(dá) 1625 mg/m2/day + 放療 45 Gy5周,XP:2 療程,總體而言，增加放療（XRT）并沒(méi)有顯著延長(zhǎng)無(wú)病生存(DFS; P=0.0862),亞組分析顯示：加放療后顯著延長(zhǎng)淋巴結(jié) 陽(yáng)性患者DFS（IB , II vs III, IV; P=0.0471 HR,

15、0.6865; 95% CI, 0.4735-0.9952;）,相比術(shù)后化療，聯(lián)合化放療對(duì)N+的患者可能有更多獲益,Lee, et al. J Clin Oncol 2011.39.1953,INT0116與ACTS-GC試驗(yàn)結(jié)果對(duì)比,復(fù)發(fā)率可能受到不同手術(shù)方式的影響,N Engl J Med, Vol. 345, No. 10，2001；J Clin Oncol 2011.39.1953,主要內(nèi)容,胃癌輔助治療晚期胃癌一線治療

16、二線化療分子靶向藥物治療,2010胃癌NCCN指南,,,兩種1類共識(shí)方案,V-325 III 期試驗(yàn): DCF vs FP,主要目的: DCF 的疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）優(yōu)于 FP,多西紫杉醇 + 順鉑 + infused 5-FU (DCF),順鉑 + infused 5-FU (FP),Van Cutsem et al. JCO 2006,R,,,,未經(jīng)治療的進(jìn)展期胃癌(n=445),Moiseyenko VM et al

17、. Proc Am Soc Clin Oncol 2005;(Abst 4002).,DCF方案的由來(lái),DCF(多西紫杉醇、順鉑、5FU)是用于預(yù)后較好的患者的一項(xiàng)新的治療選擇,Moiseyenko et al, JCO 2007,,*3－4級(jí)毒性包括：81％的非血液學(xué)毒性反應(yīng)，75％的血液學(xué)毒性反應(yīng)中30％伴有中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱,,Moiseyenko VM et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2005;(

18、Abst 4002).,V-325 III 期試驗(yàn): DCF vs FP,REAL-2: 試驗(yàn)設(shè)計(jì),未經(jīng)治療的, 胃癌-食管癌 或胃癌 (n=1002),Epirubicin + cisplatin + 5-FU (ECF),Epirubicin + cisplatin + capecitabine (ECX),Epirubicin + oxaliplatin + 5-FU (EOF),Epirubicin + oxaliplatin

19、 + capecitabine (EOX),,,,,,隨機(jī)化,主要研究終點(diǎn)是對(duì)卡培他濱和5-FU、奧沙利鉑和DDP進(jìn)行非劣性比較,Cunningham et al. NEJM 2008,ECF系列方案的誕生,REAL-2: 總生存,卡培他濱 非劣效于靜脈 5-FU,奧沙利鉑非劣效于順鉑,Capecitabine (n=480)5-FU (n=484),,,,10.9,9.6,12,Estimated probability,24,

20、36,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,1.0,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,HR=0.86 (95% CI: 0.80–0.99),*Per protocol population,,,Months,,,,24,48,72,,12,,36,,,,10.4,10.0,,,,,,HR=0.92 (95% CI: 0.8–1.1),60,,,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,,,,,,,Oxaliplatin

21、(n=474)Cisplatin(n=490),Estimated probability,Months,0,0,Cunningham et al. NEJM 2008,Cunningham et al. NEJM 2008,REAL-2 結(jié)論,奧沙利鉑可替代順鉑卡培他濱可替代5-FUECF、ECX、EOF和EOX四方案作為一線治療晚期胃癌和食管腺癌均療效確切EOX較ECF提高生存,Cunningham et al. NEJ

22、M 2008,,,,,2011胃癌NCCN指南,,FP、XP方案列入一類共識(shí),,XP希羅達(dá) 2 000mg/m2/d，分兩次口服， d1?14 q3w順鉑80mg/m2 靜脈輸注3小時(shí),隨機(jī)分組,,,FP5-FU c.i.v800mg/m2 d1?5 q3w順鉑80mg/m2 靜脈輸注3小時(shí),n=160,n=156,,主要研究目的: XP方案的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）不亞于FP方案,KPS ≥70%18–75 歲進(jìn)展

23、期/轉(zhuǎn)移性胃癌 (AGC)≥1 可測(cè)量的轉(zhuǎn)移灶既往未因AGC接受治療316例患者,Y-K Kang, et al Annals of Oncology, 2009,ML17032試驗(yàn) ： XP vs FP一線治療晚期胃癌,ML17032試驗(yàn)為一項(xiàng)開放、隨機(jī)的國(guó)際多中心III期臨床試驗(yàn)，由包括了中國(guó)在內(nèi)的13個(gè)國(guó)家、46個(gè)中心注冊(cè)參與。,,Superior ORR with XP vs. FP,Superior PFS wit

24、h XP vs FP,ML17032研究中國(guó)病人亞組分析：XP組較FP組顯著延長(zhǎng)PFS,,,,,2012版NCCN較2011版無(wú)顯著改動(dòng),,推薦更為細(xì)化,,2012胃癌NCCN指南,，三藥 vs 兩藥,一線治療,DCF(多西紫杉醇、順鉑、5FU)是用于預(yù)后較好的患者的一項(xiàng)新的治療選擇,Moiseyenko et al, JCO 2007,,*3－4級(jí)毒性包括：81％的非血液學(xué)毒性反應(yīng)，75％的血液學(xué)毒性反應(yīng)中30％伴有中性粒細(xì)胞減

25、少性發(fā)熱,,Moiseyenko VM et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2005;(Abst 4002).,V-325 III 期試驗(yàn): DCF vs FP,晚期胃癌治療隨機(jī)研究：順鉑+卡培他濱 vs 順鉑+卡培他濱+表柔比星,既往未曾化療的晚期胃癌患者99例,R,CX（順鉑 75mg/m2 iv，d1 ；卡培他濱 1000mg/m2 bid，d1-14；n=45）q3w,ECX（表柔比星100 mg/

26、m2 加CX，n=44 ） q3w,推薦二線化療,推薦二線化療,失敗后,Yun et al. JCO 29:2011 (suppl 4; abstr 46),SOX (oral S-1 40 mg/m2 b.i.d. for 14 days plus oxaliplatin 100 mg/m2 iv on day 1, q3w)SP (oral S-1 40 mg/m2 b.i.d. for 21 days plus cisplati

27、n 60 mg/m2iv on day 8, q5w),主要研究終點(diǎn)：PFS,J Clin Oncol 30: 2012 (suppl 34; abstr 60),III期研究： SOX VS SP一線治療晚期胃癌,相比SP方案，SOX方案療效相當(dāng)，神經(jīng)病變相對(duì)較高，但血液學(xué)毒性明顯降低，,III期研究： SOX VS SP一線治療晚期胃癌,J Clin Oncol 30: 2012 (suppl 34; abstr 60)

28、,維持治療模式的探討,一線治療,胃癌治療模式轉(zhuǎn)變的思路——非小細(xì)胞肺癌與結(jié)直腸癌維持治療的成功,一線,晚期胃癌維持治療II期研究：ML20312 X+ Paclitaxel → X 維持,研究終點(diǎn): OS, TTP, ORR, 安全性中位隨訪：16.2月,L Shen, et al. ASCO GI 2011,（真正的中國(guó)人群數(shù)據(jù)）,入組與治療：從12/2006 到 4/2010, 入組195位患者 (ITT)。45位患者在

29、希羅達(dá)和紫杉醇治療后，繼續(xù)希羅達(dá)維持治療（中位OS長(zhǎng)于590天）23位患者接受手術(shù)治療（中位生存時(shí)間尚未達(dá)到） 疾病進(jìn)展后，61位患者接受二線治療，包括奧沙利鉑/依立替康為基礎(chǔ)的化療、靶向治療、局部治療ITT患者療效：ORR: 33.3% ; PFS：208 天 (95% CI: 169.1-246.8) ；OS：456 天 (95%CI: 286.9-624.2). ¾級(jí)毒性反應(yīng)： 白細(xì)胞減少 (13.8%), 脫

30、發(fā)(13.3%), 中性粒細(xì)胞減少 (8.2%), 乏力 (6.7%), 惡心/嘔吐(5.1%), HFS (5.1%), 腹瀉(3.6%), 神經(jīng)毒性(3.1%), 肝功能異常 (2.6%), 沒(méi)有治療相關(guān)死亡發(fā)生。,本II期研究表明，TX-X作為晚期胃癌一線治療方案顯示了良好的療效和耐受性，進(jìn)一步III期研究正在進(jìn)行中,晚期胃癌維持治療II期研究：ML20312 X+ Paclitaxel → X 維持治療研究結(jié)果,晚期胃癌化療

31、的優(yōu)化——維持治療,,IRI-S,主要內(nèi)容,胃癌輔助治療晚期胃癌一線治療二線化療分子靶向藥物治療,,二線方案伊立替康聯(lián)合順鉑（2A類）伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶類（5-Fu或卡培他濱）（2B類）伊立替康聯(lián)合多西他賽（2B類）伊立替康聯(lián)合絲裂霉素（2B類）單藥伊立替康（2B類）單藥多西他賽或紫杉醇（2B類）,替代方案（2B類）吉西他濱、5Fu/LV脂質(zhì)體多柔比星、順鉑、5Fu絲裂霉素為主的聯(lián)合方案依托泊苷厄洛替尼,

32、,伊立替康為主方案作為晚期胃癌二線治療的療效,*:31.3%聯(lián)合順鉑；IRI：依立替康； P：順鉑；DOC：多西紫杉醇,拒絕RCT, 但愿意接受SLC的患者,愿意接受RCT的患者,篩選RCT患者,拒絕RCT, 但愿意接受BSC的患者,SLC,SLC,BSC,BSC,,,,,,,2:1 隨機(jī)分組,,RCT,,,,RCT + PPT,,,多西他賽或伊立替康,,ClinicalTrials.gov,NCT00821990,RCT: 隨機(jī)

33、對(duì)照試驗(yàn)PPT: 患者偏好試驗(yàn),ASCO 2011 Abstract No.4004,比較二線化療(SLC)聯(lián)合最佳支持治療(BSC)和單純BSC治療進(jìn)展期胃癌——研究設(shè)計(jì),比較二線化療(SLC)聯(lián)合最佳支持治療(BSC)和單純BSC治療進(jìn)展期胃癌——研究設(shè)計(jì),根據(jù)PS和既往化療史進(jìn)行分層研究者確定SLC方案SLC治療，直至進(jìn)展, 出現(xiàn)毒性或退出研究,多西他賽 60 mg/m2 q3wks或伊立替康150 mg/m2 q2wk

34、s,隨機(jī)分組,,,,2,1,單純BSC,BSC前進(jìn)行嚴(yán)格的QC檢查先驗(yàn)定義標(biāo)準(zhǔn)BSC方案BSC可隨時(shí)退出BSC所有患者都以同樣的方式接受治療和隨訪,ASCO 2011 Abstract No.4004,N=193,N=128,N=65,ASCO 2011 Abstract No.4004,比較二線化療(SLC)聯(lián)合最佳支持治療(BSC)和單純BSC治療進(jìn)展期胃癌——生存分析,ASCO 2011 Abstract No.4004,氟

35、尿嘧啶和鉑劑是一線化療的標(biāo)準(zhǔn)藥物，而DOC or IRI已逐步成為二線化療的治療選擇聯(lián)合BSC顯著改善有既往治療的AGC患者的OS所有亞組均有OS獲益, 包括有兩次既往化療和ECOG PS為1的患者,ASCO 2011 Abstract No.4004,比較二線化療(SLC)聯(lián)合最佳支持治療(BSC)和單純BSC治療進(jìn)展期胃癌——小結(jié),ASCO 2011 Abstract No.4004,主要內(nèi)容,胃癌輔助治療晚期胃癌一線治療

36、二線化療分子靶向藥物治療,胃癌靶向治療,細(xì)胞表面受體抑制劑 ： Her-2，EGFR， VEGF，IGF-1R，c-Met細(xì)胞周期相關(guān)的藥物靶標(biāo)： 絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑 表觀遺傳變化的抑制劑： 組蛋白乙酰化酶（HDAC）抑制劑 下游信號(hào)抑制劑： HSP 90，Ubiquitin-proteasome, mTOR,ToGA研究—— 試驗(yàn)設(shè)計(jì),,HER2-positiv

37、eadvanced GC (n=584),5-FU or capecitabinea + cisplatin(n=290),R,aChosen at investigator’s discretion GEJ, gastroesophageal junction,5-FU or capecitabinea + cisplatin+ trastuzumab(n=294),,Stratification factorsad

38、vanced vs metastatic GC vs GEJmeasurable vs non-measurableECOG PS 0-1 vs 2capecitabine vs 5-FU,Phase III, randomized, open-label, international, multicenter study,1Bang et al; Abstract 4556, ASCO 2009,3807 patients

39、screened1 810 HER2-positive (22.1%),來(lái)自 24個(gè) 國(guó)家3807 份腫瘤樣本中心實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)， 3667份腫瘤樣本被檢810 例 HER2 陽(yáng)性, 總的 陽(yáng)性率 22.1%584例 HER2 陽(yáng)性患者被隨機(jī)分為兩組進(jìn)行觀察,一線治療,ToGA研究—— OS in IHC2+/FISH+ or IHC3+ (exploratory analysis),ToGA研究——中國(guó)亞組患者療效與總體比較

40、,中國(guó)亞組分析提示療效及生活質(zhì)量均得到了明顯的改善與該研究的總分析結(jié)果一致,晚期胃癌隨機(jī)III期研究：AVAGAST,*若希羅達(dá)禁忌，可改用5-FU希羅達(dá) 1000 mg/m2 bid, d1–14, q21d順鉑 80 mg/m2 d1安維汀 7.5 mg/kg d1順鉑最多6周期希羅達(dá)和安維汀使用至PD,主要研究終點(diǎn)：OS分層因素：1. 地理區(qū)域；2. 氟尿嘧啶藥物使用3. 疾病狀態(tài),一線治療,Kang et

41、al. ASCO 2010 (abstract no.LBA4007),AVAGAST,2010年：PFS獲益，主要終點(diǎn)OS未獲益,2011年：分層分析，除亞裔之外的高?；颊邅喗M可以從安維汀聯(lián)合化療的治療中獲益,2012年：Plasma VEGF-A高表達(dá)，tumor neuropilin-1低表達(dá)，應(yīng)用bevacizumab明顯獲益，二者可能作為bevacizumab應(yīng)用的療效預(yù)測(cè)分子標(biāo)記物,胃癌診斷與治療流程（2011年衛(wèi)生部醫(yī)政

42、司）,,,規(guī)范的化療方案已成共識(shí),姑息化療（鉑類加氟尿嘧啶）兩藥方案： 5-FU/LV+順鉑（FP）、卡培他濱+順鉑、替吉奧+順鉑 、卡培他濱+奧沙利鉑（XELOX）、FOLFOX 、卡培他濱+紫杉醇、FOLFIRI等三藥方案： ECF方案（EOX、ECX、EOF），DCF方案口服氟尿嘧啶類或紫杉類單藥化療: 體力狀態(tài)差、高齡患者HER-2陽(yáng)性：化療聯(lián)合曲妥珠單抗輔助化療兩藥方案：氟尿嘧啶類+鉑類不能