copd的抗感染治療 -

1、,,1,主要內(nèi)容,COPD急性加重的定義COPD急性加重的原因COPD急性加重的抗感染治療,2,COPD急性加重的定義,大多數(shù)定義包括至少1項(xiàng)下列指標(biāo): 呼吸道癥狀加重 鑒于COPD癥狀平素日間變異，一般需要 一個(gè)最短的持續(xù)時(shí)間需要給予額外治療干預(yù),3,COPD急性加重的定義(1),Anthonisen 分型標(biāo)準(zhǔn),Annals of Internal Medicine 1987; 106:196-204.,4,COPD急性加

2、重的定義(2),癥狀 滿足以下標(biāo)準(zhǔn)中≥2個(gè)(包括原有癥狀加重或者新出現(xiàn)) 咳嗽, 咳痰, 喘息, 呼吸困難, 或者胸悶 持續(xù)時(shí)間≥ 3 天 治療 需要抗生素和（或）糖皮質(zhì)激素，和（或） 住院,Ann Intern Med 2005;143:319-26,5,COPD急性加重的定義(3),以呼吸道癥狀加重為特征的臨床事件，其癥狀變化程度超過(guò)日常變異范圍，并導(dǎo)致藥物治療方案改變,GOLD 2011,,GOLD 2011,,

3、6,AECOPD的病程,AECOPD患者臨床癥狀以及肺功能的惡化常需數(shù)周時(shí)間才能恢復(fù)到基線水平,Am J Respir Crit Care Med 2001; 164:1618–1623,7,AECOPD的病程--癥狀及肺功能,癥狀評(píng)分：在35天和91天內(nèi)，86.1％和90.9％的AE恢復(fù)肺功能PER：在35天和91天內(nèi)，75.2％和80.2％的AE恢復(fù)第91天時(shí)，7.1％的患者PEF尚未恢復(fù)，4.6％癥狀尚未恢復(fù),,,Am J R

4、espir Crit Care Med. 2000 ;161(5):1608-13,,,8,AECOPD是CDPD疾病病程的重要組成部分,降低患者生活質(zhì)量 使癥狀加重、肺功能惡化，需數(shù)周才能恢復(fù) 加速患者肺功能下降的速率 特別在住院患者中，與患者死亡率增加相關(guān) 加重社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),9,,急性加重伴呼吸性酸中毒的住院患者死亡率近10%。需機(jī)械通氣的患者出院后1年內(nèi)死亡率達(dá)40%，出院后3年的全因死亡率達(dá)49%。預(yù)防、早期診

5、斷、及時(shí)治療急性發(fā)作對(duì)于減輕COPD負(fù)擔(dān)至關(guān)重要,10,COPD急性加重的原因,11,COPD急性加重的原因,呼吸道感染：最常見，包括細(xì)菌病或毒等空氣污染仍約1/3病因不明表現(xiàn)出急性加重的易感性，每年急性發(fā)作≥2次，“頻繁急性發(fā)作者” （一種COPD的亞型？）注意鑒別：肺炎、肺栓塞、心衰、心律失常、氣胸和胸腔積液等持續(xù)治療中斷,12,共納入2,138例COPD患者，40~75歲吸煙指數(shù)均≥10包·年，F(xiàn)EV1＜80

6、%pred隨訪3年,N Engl J Med 2010;363:1128-38.,頻繁AECOPD的易感性,13,影響AE頻率的因素,影響AE發(fā)作頻率的最主要因素是既往AE發(fā)作頻率，而不是肺功能,N Engl J Med 2010;363:1128-38.,,14,,N Engl J Med 2010;363:1128-38.,15,頻繁AE的COPD,頻繁發(fā)作的AECOPD可能構(gòu)成了一種獨(dú)特的疾病表型，且輕、中、重度患者中均有可能存

7、在這一表型 隨著時(shí)間推移，患者COPD的AE頻率會(huì)變得相對(duì)穩(wěn)定詢問(wèn)患者先前的AE頻率是預(yù)測(cè)其COPD發(fā)作傾向便捷準(zhǔn)確的方法,N Engl J Med 2010;363:1128-38.,16,COPD急性加重與呼吸道感染,17,AECOPD與呼吸道感染,病原體細(xì)菌病毒,18,,定植(colonization): 有病原體存在，但無(wú)感染癥狀有病原體存在，但不會(huì)導(dǎo)致組織破壞和宿主免疫反應(yīng),19,穩(wěn)定期COPD患者存在氣道內(nèi)細(xì)菌

8、定植,正常健康人群，下呼吸道幾乎無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)多種方法均顯示，25%-50%的穩(wěn)定期COPD患者，下呼吸道存在細(xì)菌定植，且肺功能越差，定植率越高誘導(dǎo)痰肺泡灌洗液保護(hù)性毛刷支氣管粘膜活檢,Am J Respir Crit Care Med 163:349–55. Clin Microbiol Rev 14:336–363 Eur Respir J 1999; 13: 338-342,20,AECOPD與細(xì)菌感染,既往研究顯示至少

9、50%的AECOPD患者下呼吸道存在細(xì)菌支氣管鏡保護(hù)性毛刷的方法兩個(gè)學(xué)說(shuō)細(xì)菌載量假說(shuō)（閾值假說(shuō)）新型菌株假說(shuō)（抗原漂移假說(shuō)）,21,細(xì)菌載量假說(shuō),COPD 穩(wěn)定期寄居在支氣管樹的細(xì)菌在機(jī)體免疫功能作用下與機(jī)體保持平衡狀態(tài)，而在各種外因或機(jī)體發(fā)生變化后，這種平衡被打破，一旦菌量驟增超過(guò)閾值，就會(huì)出現(xiàn)氣道炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生臨床癥狀，導(dǎo)致AECOPD不同患者的閾值不同，這與患者的個(gè)體差異、病程、基礎(chǔ)疾病、免疫狀態(tài)等多因素，以及細(xì)菌類

10、型、寒冷和空氣污染對(duì)閾值的影響有關(guān)多項(xiàng)研究證實(shí)：與穩(wěn)定期相比，AECOPD時(shí)氣道細(xì)菌負(fù)荷量增加,Am J Respri Crit Care Med 1995;152:1316-20.Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 1498-505.,22,Healthy、stable COPD、AECOPD三組人群氣道細(xì)菌載量對(duì)比,病原學(xué)獲取方法：經(jīng)支氣管鏡保護(hù)性毛刷（PSB）,,,Arch Inter

11、n Med 2005;165:891–897,23,肺功能、細(xì)菌載量、炎癥的關(guān)系,39例COPD患者，共有56次AECOPD，自主留痰或誘導(dǎo)痰最常見痰培養(yǎng)細(xì)菌及陽(yáng)性率流感嗜血桿菌：14.3%（stable） 37.5%（AE）肺炎鏈球菌 8.9%（stable） 14.3% （AE）卡他莫拉菌 7.1%（stable） 14.3%（AE）,,Chest 2006;129:317–324,24,

12、細(xì)菌載量學(xué)說(shuō)逐漸受到挑戰(zhàn),既往支持細(xì)菌載量學(xué)說(shuō)的研究多是橫斷面研究常規(guī)細(xì)菌培養(yǎng)方法表明AECOPD 的致病菌與下呼吸道內(nèi)的慢性定植菌相同，但無(wú)法進(jìn)一步區(qū)分致病菌菌株的不同，無(wú)法檢測(cè)菌株抗原的變異多項(xiàng)研究證實(shí)AECOPD 可以檢出穩(wěn)定期定植菌的新型致病菌株，認(rèn)為AECOPD 可能并不是原定植菌的復(fù)燃，而是由新致病菌株的獲得或菌株抗原決定簇的改變導(dǎo)致感染，因而提出“新致病菌株學(xué)說(shuō)”， 又稱為“抗原漂移假說(shuō)”,25,前瞻性、縱向隊(duì)列研

13、究81個(gè)月，104例COPD患者完成3009次隨訪痰培養(yǎng)：潛在致病菌分子分型,Am J Respir Crit Care Med 2007;176:356-61,26,HI: 流感嗜血桿菌HH：溶血嗜血桿菌MC：卡他莫拉菌SP: 肺炎鏈球菌HP:副流感嗜血桿菌,穩(wěn)定期,AE,以前穩(wěn)定期存在的未分型的流感嗜血桿菌、溶血嗜血桿菌、卡他莫拉菌菌株濃度與AECOPD時(shí)無(wú)明顯差別甚至AECOPD時(shí)痰肺炎鏈球菌濃度低于穩(wěn)定期肺炎鏈球

14、菌,Am J Respir Crit Care Med 2007;176:356-61,27,HI: 流感嗜血桿菌HH：溶血嗜血桿菌MC：卡他莫拉菌SP: 肺炎鏈球菌HP:副流感嗜血桿菌,,而流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌新菌株的濃度在AECOPD期明顯升高,Am J Respir Crit Care Med 2007;176:356-61,28,穩(wěn)定期使用莫西沙星對(duì)定植菌和AECOPD的影響,篩選119例穩(wěn)定期COPD患者，40例有

15、潛在致病菌定植，隨機(jī)分組 莫西沙星 400 mg daily for 5 days.和安慰機(jī)組,Eur Respir J 2009; 34: 1066–1071,29,穩(wěn)定期使用莫西沙星對(duì)定植菌和AECOPD的影響,2周后莫西沙星和安慰劑組的細(xì)菌清除率分別為75% and 30% (p=0.01).8周后莫西沙星組又出現(xiàn)新致病菌定植,之前定植菌,新型定植菌,Eur Respir J 2009; 34: 1066–1071,30,穩(wěn)定

16、期使用莫西沙星對(duì)定植菌和AECOPD的影響,5月后隨訪，新致病菌定植與AECOPD相關(guān),Eur Respir J 2009; 34: 1066–1071,31,新型致病菌株和AECOPD,前瞻性研究，81例患者，每月常規(guī)留取穩(wěn)定期 以及AECOPD時(shí)的痰標(biāo)本，隨訪56個(gè)月結(jié)果顯示：流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、肺炎鏈球菌的新型菌株與AECOPD相關(guān),N Engl J Med 2002, 7(347): 465-471.,32,分離出致

17、病菌與AECOPD頻率,,,N Engl J Med 2002, 7(347): 465-471.,33,分離出新型致病菌菌株與AECOPD頻率,,N Engl J Med 2002, 7(347): 465-471.,34,每次隨訪細(xì)菌菌株的變化，提示COPD 患者下呼吸道的細(xì)菌感染是一個(gè)動(dòng)態(tài)的、復(fù)雜的過(guò)程,N Engl J Med 2002, 7(347): 465-471.,35,推測(cè)細(xì)菌感染在AECOPD中的作用機(jī)制模型,N E

18、ngl J Med 2008;359:2355-65.,36,AECOPD與病毒感染,37,AECOPD與病毒感染,目前的研究已證實(shí)，1/3~2/3的AECOPD可檢測(cè)到病毒不同文獻(xiàn)報(bào)道病毒感染陽(yáng)性率差別較大病毒培養(yǎng)的方法會(huì)低估PCR方法會(huì)高估,38,AECOPD與病毒感染,AECOPD感染常見的病毒鼻病毒流感/副流感病毒呼吸道合胞病毒冠狀病毒腺病毒。。。,39,呼吸道病毒在穩(wěn)定期和急性加重期COPD,85例AECOP

19、D，42例穩(wěn)定期COPDAECOPD病毒檢出率明顯高于穩(wěn)定期（56% vs 19%）,Thorax 2003;58:37–42,,,(stable),,40,常見的呼吸道病毒在AECOPD中的檢出率,Am J Respir Crit Care Med 2001,164:1618-23.,,病毒檢測(cè)陽(yáng)性率為66/168 (39.2%) 其中最多為鼻病毒39/66 (59.1),41,AECOPD可能以及常見的 病原體總結(jié),,,,N

20、 Engl J Med 2008; 359:2355-65,42,AECOPD時(shí)細(xì)菌和病毒的相互作用,AECOPD時(shí)細(xì)菌和病毒同時(shí)（+）者，臨床癥狀更重，炎癥標(biāo)志物水平更高病毒可以改變呼吸道上皮細(xì)胞受體表達(dá)，從而氣道細(xì)菌粘附和侵入增加先前的細(xì)菌感染同樣可以導(dǎo)致病毒易感性增加,43,19.6% AECOPD患者鼻病毒PCR檢測(cè)(+)同時(shí)鼻病毒PCR (+)和 流感嗜血桿菌培養(yǎng)(+)的患者痰細(xì)菌載量更高(108.56 cfu/mL

21、vs 108.05cfu/mL, p=0.018) 血IL-6水平更高(13.75 pg/mL vs 6.29 pg/mL, p=0.028),Chest 2006;129: 317-24.,44,AECOPD抗生素的使用,45,AECOPD抗生素的使用仍存在爭(zhēng)議,各研究結(jié)果不一致的原因研究中沒有區(qū)分支氣管炎（急性或慢性）與COPD急性加重沒有設(shè)計(jì)安慰劑對(duì)照研究中缺乏胸片無(wú)法判定患者是否存在肺炎,46,如何鑒別COPD急性加重的

22、病因是細(xì)菌感染，而不是病毒或其他原因,臨床癥狀寒戰(zhàn)、發(fā)熱、膿痰、痰量增多、氣短加重輔助檢查血常規(guī)C-反應(yīng)蛋白（CPR）降鈣素原（PCT）病原學(xué)培養(yǎng),47,預(yù)測(cè)AECOPD時(shí)細(xì)菌感染的因素,,,FEV1<50%pred每年≥4次急性發(fā)作近3年內(nèi)有住院史膿性痰,Thorax 2007;62:29-35.,48,預(yù)測(cè)AECOPD時(shí)細(xì)菌感染的因素--膿性痰、細(xì)菌感染和AECOPD,121例AECOPD患者，隨訪至2月后

23、穩(wěn)定期根據(jù)患者痰液性狀分為黃色膿性痰和白色粘液痰,Chest. 2001 Oct;120(4):1422-3.,49,AECOPD膿性痰時(shí)，患者CRP水平明顯升高膿性痰反映氣道高負(fù)荷細(xì)菌載量的敏感性為94.4％，特異性為77.0％，提示可能從抗生素治療中獲益,Chest. 2001 Oct;120(4):1422-3.,50,AECOPD時(shí)哪些提示病毒感染？,Am J Respir Crit Care Med 2001,164:

24、1618-23.,AECOPD病毒檢測(cè)（+）時(shí)多伴有畏寒、咽痛，而與膿痰、痰量多不相關(guān),51,輔助檢查,痰培養(yǎng)對(duì)于門診患者，痰培養(yǎng)是不可行的。因?yàn)樘蹬囵B(yǎng)耗時(shí)長(zhǎng)（至少2天）且由于技術(shù)原因結(jié)果常不可信降鈣素原，一種細(xì)菌感染的特異性標(biāo)志物，可能有助于決定是否使用抗生素，但這項(xiàng)檢查昂貴且未廣泛推廣,GOLD 2011,,52,AECOPD抗生素的使用,實(shí)際臨床工作中，絕大多數(shù)AECOPD患者都會(huì)使用抗生素對(duì)于需要機(jī)械通氣（有創(chuàng)或無(wú)創(chuàng)）

25、的AECOPD患者，不使用抗生素與死亡率增加，繼發(fā)院內(nèi)獲得性肺炎增加因此，目前對(duì)于病情較重需要住院的AECOPD患者，使用抗生素治療，已被廣泛認(rèn)可,53,抗生素在AECOPD中的應(yīng)用,隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究AECOPD定義為：呼吸困難加重、痰量增多、膿性痰3.5年中共有173例患者發(fā)生362次急性加重,Ann Intern Med. 1987 Feb;106(2):196-204,此外，與安慰劑組相比，抗生素治療組，肺功能恢復(fù)

26、更快,,54,重癥AECOPD患者使用抗生素的獲益,前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)93例AECOPD患者，需要機(jī)械通氣(有創(chuàng)或無(wú)創(chuàng))分組口服氧氟沙星400mg/d (n=47) 安慰劑組(n=46)共10天,Lancet 2001；358(9298): 2020-5.,55,重癥AECOPD患者使用抗生素的獲益,結(jié)果死亡率氧氟沙星組2例(4%)；安慰劑組10例（22%），(p=0.01). 口服氧氟沙星治療可明顯降

27、低住院期間抗生素額外使用率 (28.4%, p=0.0006). 口服氧氟沙星組患者，機(jī)械通氣時(shí)間縮短4.2天，住院時(shí)間縮短9.6天,Lancet 2001；358(9298): 2020-5.,56,抗生素在AECOPD中的應(yīng)用,A meta-analysis 9個(gè)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究入選結(jié)果顯示AECOPD患者均有不同程度從抗生素治療中獲益對(duì)于那些肺功能較差者，獲益更加明顯,JAMA. 1995 Mar 22-29;273(1

28、2):957-60,57,一項(xiàng)包括少量安慰劑對(duì)照研究的系統(tǒng)性回顧顯示：抗生素可以使短期死亡率減少77%，治療失敗率減少53%，膿痰減少44%這篇綜述支持僅咳嗽加重和咳膿痰的中重度COPD急性加重患者需使用抗生素,CHEST 2008; 133:756–766,58,五項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)支持AECOPD時(shí)抗生素的使用,而且對(duì)于需要住院治療的AECOPD患者，這一效應(yīng)會(huì)更明顯(RR, 0.34; 95% CI, 0.20 to 0.56; P

29、=0.48),,CHEST 2008; 133:756–766,59,指南對(duì)AECOPD的抗生素使用推薦,,GOLD 2011,,抗生素在COPD中的應(yīng)用時(shí)機(jī) 有下列情況，建議使用抗生素 AECOPD患者滿足以下三條主要癥狀：呼吸困難加重、痰量增加、出現(xiàn)膿性痰（Evidence B） AECOPD患者滿足以上兩條主要癥狀，但出現(xiàn)膿 性痰必須是兩條其中之一（Evidence C 出現(xiàn)嚴(yán)重的COPD急性加重，需要進(jìn)行有創(chuàng)或無(wú)創(chuàng)

30、 機(jī)械通氣）（Evidence B）,60,指南對(duì)AECOPD的抗生素使用推薦,推薦的抗生素的使用療程通常為5-10天（ Evidence D）,61,指南對(duì)AECOPD的抗生素使用推薦,常需根據(jù)當(dāng)?shù)氐募?xì)菌耐藥情況決定常用的初始經(jīng)驗(yàn)性治療可選用阿莫西林加或不加克拉維酸，大環(huán)內(nèi)酯類藥物，或四環(huán)素對(duì)于頻繁急性加重、嚴(yán)重氣流阻塞、和/或需機(jī)械通氣的患者，需進(jìn)行痰培養(yǎng)或其他肺內(nèi)分泌物的培養(yǎng)。這些患者中感染的革蘭氏陰性菌（如假單胞菌屬）

31、或耐藥病原體對(duì)上述藥物不敏感,GOLD 2011,,62,抗生素在COPD中的應(yīng)用,AECOPD患者可能的病原體,注：綠膿桿菌感染的危險(xiǎn)因素包括：反復(fù)住院、經(jīng)常服用抗生素、上次AECOPD痰培養(yǎng)分離出綠膿桿菌或者穩(wěn)定期有綠膿桿菌定植者,,,,,,GOLD 2006,,,63,抗生素在COPD中的應(yīng)用,AECOPD時(shí)的抗生素治療選擇,GOLD 2006,,,,,,,,,64,,,N Engl J Med 2008;359:2355-65