實驗流行病學分析解析

1、實驗流行病學,Experimental Epidemiology,第六章,實驗流行病學（experimental epid-emiology）亦稱流行病學實驗（epidemiological experiment），是通過比較給予干預措施后的試驗組人群與對照組人群的結局，判斷干預措施效果的一種前瞻性研究方法，所以又稱干預研究。實驗流行病學常用的研究方法包括臨床試驗、現(xiàn)場試驗和社區(qū)試驗。,引言,第一節(jié) 概述 第二節(jié) 臨床試驗 第三節(jié)

2、 現(xiàn)場試驗和社區(qū)試驗 第四節(jié) 優(yōu)缺點和注意的問題,目錄,第一節(jié) 概述,定義 實驗流行病學是指研究者根據(jù)研究目的，按照預先確定的研究方案將研究對象隨機分配到試驗組和對照組，對試驗組人為地施加或減少某種因素，然后追蹤觀察該因素的作用結果，比較和分析兩組或多組人群的結局，從而判斷處理因素的效果。,,基本特點屬于前瞻性研究 有嚴格的試驗設計 有人為施加的干預措施或研究因素,,主要類型 根據(jù)研究目的和研究對象分為臨床

3、試驗、現(xiàn)場試驗和社區(qū)試驗三種類型 臨床試驗（clinical trial）以病人為研究對象，用于評價藥物或治療方案的效果，也還可用于觀察藥物的不良反應。,,現(xiàn)場試驗（field trial）在某一特定的環(huán)境下，以自然人群為研究對象，常用于評價疾病預防措施的效果。 社區(qū)試驗（community trial）以社區(qū)人群整體為干預單位，常用于評價不易落實到個體的干預措施的效果。,,主要用途驗證假設 通過干預試驗減少危險因素的暴露水平，驗

4、證危險因素或疾病流行因素的致病作用，或用于鑒定暴露因素，如粉塵、化學物質(zhì)、放射線等的有害作用。,,評價疾病防治效果 用于評價預防性措施，如疫苗接種預防傳染病，飲食調(diào)節(jié)、適當運動等綜合措施預防心血管疾病的效果；也可用于評價治療措施的效果。此外，在外傷或慢性病康復過程中可以評價某種康復措施或綜合康復措施的效果。,第二節(jié) 臨床試驗,臨床試驗的概念和目的 概念：臨床試驗是以病人為研究對象，按照隨機的原則分組，評價臨床各種治療措施有效性的方法。

5、,目的：對新藥進行研究； 對目前臨床上應用的藥物或治療方案進行評價，從中找出一種最有效的藥物或治療方案。,臨床試驗的分期I期臨床試驗 I期臨床試驗是在一個小組（10～30例）病人身上進行臨床藥理學和人體安全性評價，觀察人體對藥物的耐受程度和藥物代謝動力學，確定安全劑量范圍，觀察藥物的副作用等，為制定給藥方案提供依據(jù)。,II期臨床試驗 應用100～300例病人作研究對象，以隨機對照盲法試驗設計評價

6、藥物的有效性、適應證和不良反應，推薦臨床用藥劑量。,III期臨床試驗 多中心（>3）的隨機對照試驗，研究對象1000～3000人，進一步確定有效性，適應證，藥物間的相互作用，監(jiān)測副作用，同標準療法比較。,IV期臨床試驗 新藥被批準上市后開展的進一步研究，監(jiān)測、觀察不同人群用藥效果、藥物的新的適應證、藥物間的相互配伍及療效，并觀察藥物的遠期或罕見的不良反應。,臨床試驗的特點具有實驗性研究的特性對照的原則 隨機化的原則盲法

7、原則重復原則,研究對象具有特殊性 要考慮醫(yī)學倫理學問題 要科學評價臨床療效,臨床試驗的設計和實施隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）是將研究人群隨機分為試驗組與對照組，將研究者所控制的措施施加給試驗人群后，隨訪觀察并比較兩組人群的結局，以判斷干預措施的效果。,隨機對照試驗有以下幾個特點：研究對象分組時必須采取隨機原則必須設立對照，并做可比性檢驗試驗的方向是前瞻性的最好使用盲法觀察

8、結果,試驗步驟制訂試驗計劃：明確試驗的目的明確試驗對象的具體要求和來源明確規(guī)定研究因素確定觀察指標確定隨訪觀察時間及如何進行資料的收集資料的整理和分析,確定研究人群必須使用統(tǒng)一的入選和排除標準，以確保試驗組和對照組的可比性。入選的研究對象應能從試驗中受益。盡可能選擇已確診的或癥狀和體征明顯的病人做研究對象。盡可能不用孕婦作為研究對象。盡量選擇依從者作研究對象。,樣本含量的確定 決定樣本量大小的因素：計數(shù)資料

9、計量資料檢驗的顯著水平α和檢驗效能1-β單側檢驗或雙側檢驗,,樣本量的計算公式 計數(shù)資料,,,,,,計量資料,,,,表6-1 不同α或β水平的zα和zβ值的標準正態(tài)差簡表,*雙側檢驗時Zβ與單側檢驗時相同,設立嚴格的對照標準對照或稱陽性對照 安慰劑對照或稱陰性對照 交叉對照 互相對照自身對照,隨機分組：隨機分組的原則：隨機化是為了使對照組與試驗組具有可比性，提高研究結果的真實性，減少偏倚。隨機分組的方法：

10、簡單隨機法區(qū)組隨機法分層隨機法,盲法的應用單盲：研究對象不知分組情況。雙盲：研究對象、研究者不知分組情 況。三盲： 研究對、研究者、負責資料收集者不知分組情況。,資料的收集與分析：收集資料前，應該根據(jù)研究目的設計不同的調(diào)查表，在實施過程中仔細紀錄調(diào)查表中的各項內(nèi)容。收集資料的過程，就是填寫調(diào)查表、記錄和收集體檢或?qū)嶒炇覚z查結果的過程，其方法有訪問法、信訪法或電話訪問法。,仔細核對資料 確定評價指標

11、常用的指標包括： 有效率 不良事件發(fā)生率 治愈率 相對危險度降低 病死率 絕對危險度降低 n年生存率 需治療人數(shù),主要的分析方法 計量資料——統(tǒng)計時用t檢驗或F（方差）分析，大樣本正態(tài)分布資料還可用U檢驗。計數(shù)資料——統(tǒng)計時用X2檢驗或非參數(shù)檢驗，后者適用于計數(shù)資料呈等級順序關系時。,資料分析時應注意的問題①排除，是指在篩選病人及將他們隨機分 配到試驗組或?qū)φ战M時，有些病人不能

12、被入選而被排除。②退出，研究對象因種種原因退出研究。,多因素試驗設計 上述的隨機對照試驗設計是針對單因素的。但是，在臨床實際工作中經(jīng)常是研究藥物不同劑量、不同給藥途徑的作用結果，用藥不同時間的療效，在常規(guī)治療的基礎上增加實驗用藥等。這種情況下，就需要應用多因素設計方法。,隨機對照實驗的偏倚及其控制選擇偏倚測量偏倚 干擾和沾染 依從性,非隨機對照試驗 又稱類實驗，是一類有對照組但沒有隨機分配，或完全沒

13、有同步對照組的試驗方法。此類試驗受控條件較差，所得研究結果也不如隨機對照試驗的結果可靠。非隨機設立對照的試驗 歷史性對照研究方法,第三節(jié) 現(xiàn)場試驗和社區(qū)試驗,概念 現(xiàn)場試驗和社區(qū)試驗都是在現(xiàn)場環(huán)境下進行的干預研究，常用于對某種預防措施的效果進行評價。前者是在某一特定的環(huán)境下，以自然人群為研究對象的試驗研究，干預措施實施的基本單位是個體；后者也有人稱其為社區(qū)干預試驗，是以社區(qū)人群整體為干預單位進行的試驗研究，常用

14、于評價不易落實到個體的干預措施的效果。,主要目的 評價預防措施的效果 驗證病因和危險因素 評價衛(wèi)生服務措施和公共衛(wèi)生實踐的質(zhì)量,設計類型隨機對照試驗 整群隨機對照試驗 類實驗,設計和實施中應注意的問題結局變量的確定減少失訪避免“沾染”控制混雜因素,評價效果的指標保護率 效果指數(shù)抗體陽轉率抗體幾何平均滴度,研究實例現(xiàn)場試驗 凍干水痘減毒活疫苗現(xiàn)場流行病學保護效果

15、研究,研究目的 評價長春祈健生物制品有限公司生產(chǎn)的凍干水痘減毒活疫苗（Varicella Attenuated Live Vaccine, Freeze-dried; VarV-Fd）的安全性及流行病學效果。,現(xiàn)場和研究對象選擇 在某縣縣城及其周邊3個鄉(xiāng)（鎮(zhèn)）22所小學和21所幼兒園選擇未患過水痘、流行性腮腺炎等傳染病，無接種禁忌證，過去未接種過水痘、麻疹、流行性腮腺炎減毒活疫苗，且近一個月內(nèi)未接種過其他預防性生物制品，年齡

16、在3～6歲的托幼機構兒童和年齡在7～9歲在校小學生5192人，經(jīng)詢問病史、體檢和臨床判定健康，智力正常，腋下體溫≤37℃ 者作為觀察對象,方法分組 按照隨機雙盲對照臨床試驗原則，將所有觀察對象用隨機數(shù)字表進行賦值分組，奇數(shù)為試驗組，共2593人接種VarV-Fd；偶數(shù)為對照組，共2599 人接種麻疹-流行性腮腺炎聯(lián)合減毒活疫苗（MM 聯(lián)合疫苗）。,疫苗接種方法和次數(shù) 試驗組接種長春祈健生產(chǎn)的VarV-Fd，所含活病毒量不低于3.3

17、 lgPFU（plague forming unit,蝕斑形成單位）或2000PFU，批號200706071，有效期至2009-01-23；對照組接種武漢生物制品研究所生產(chǎn)的MM 聯(lián)合疫苗，批號200712013-2，有效期至2009-07-11。,兩種疫苗均為中國藥品生物制品檢定所批簽發(fā)的合格市售產(chǎn)品。上述兩種疫苗對每名觀察對象均接種1劑，接種部位為上臂外側三角肌附著處皮下注射，接種劑量為0.5ml。,疾病監(jiān)測 接種疫苗28天后，流

18、行病學專業(yè)人員對監(jiān)測學校、托幼機構所有觀察對象進行定期隨訪，每周一次。每周一對上周缺席兒童進行家訪，并記錄缺席原因，有健康原因者，要對臨床表現(xiàn)進行描述，并作初步診斷。,疾病診斷 依據(jù)水痘接觸史、臨床特征性皰疹、瘙癢等進行診斷，同時采集發(fā)病后急性期和恢復期血清，應用膜抗原免疫熒光抗體（fluorescent antibody to membrane antigen，F(xiàn)AMA）試驗檢測血清水痘抗體，以抗體≥4 倍增長為診斷依據(jù)。,結果均

19、衡性 兩組共觀察5192人，其中試驗組2593人，對照組2599人。試驗組和對照組觀察人群年齡、性別分布均衡性良好（ X2年齡=1.6596，P=0.198； X2性別=2.77，P=0.096）。,觀察人群發(fā)病情況 從2008年11月7日發(fā)現(xiàn)第一例水痘到2009年6月底，在研究期間觀察的縣城及其周邊3個鄉(xiāng)的22所小學和21所幼兒園，共監(jiān)測到水痘103例，其中接種過VarV-Fd或MM聯(lián)合疫苗的觀察人群44例，發(fā)病均以爆發(fā)形式發(fā)生，

20、分布在4所小學和幼兒園。,發(fā)病集中在5～9歲，男女性別比1.44∶1。44 例水痘病例中，有29 例采集了急性期和恢復期雙份血清，經(jīng)FAMA方法檢測，抗體水平均呈≥4倍增長；29例采集雙份血清的病例中，5例接種了VarV-Fd，其余24例接種了MM聯(lián)合疫苗。全部44例中，試驗組發(fā)病7例，發(fā)病率2.70‰，對照組發(fā)病37例，發(fā)病率14.24‰，經(jīng)二項分布極限式確切概率法檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.001）。,疫苗保護率 疫苗保護率

21、，PR=81.04％。其中，P1= 對照組發(fā)病率， P2 =試驗組發(fā)病率。PR的95％可信區(qū)間（CI），下限PR-1.96 Spq= 65.75％，上限PR+1.96 Spq =96.33％。,結論　長春祈健生物制品有限公司生產(chǎn)的VarV-Fd疫苗對兒童水痘的感染具有良好的保護效果，其保護率可達到81.04％,社區(qū)干預試驗 社區(qū)干預對高血壓和腦卒中預防效果評價,背景及研究目的 隨著我國人口老齡化、醫(yī)療體制改革的深化

22、、社區(qū)衛(wèi)生服務的擴展和延伸，高血壓及其相關疾病的流行情況日益嚴重，對預防工作不斷提出新問題，需要加以解決。此外，中老年人的社會經(jīng)濟條件也不一樣，不同年齡組人群的高血壓類型有所不同。故此，國家于1986-1990年在七城市開展了以社區(qū)人群為基礎的腦卒中預防研究，即“中國七城市腦卒中干預試驗研究”以使心腦血管病社區(qū)預防工作更加富有針對性。,研究對象 上海研究點由于城市建設的原因，居民失訪嚴重，多項研究終點資料無法收集，故而將上海隊列

23、剔除，僅對其余六城市資料總結分析。在北京、哈爾濱、長春、鄭州、長沙和銀川六城市城區(qū)選擇2個不相鄰、框架人口約為1萬的自然人群，分別作為干預社區(qū)和對照社區(qū)，1987年5～7月從兩個社區(qū)35歲以上人群中分別選取2 700名既往無腦卒中病史的居民作為隊列人群，進行腦卒中危險因素調(diào)查（基線調(diào)查）和體格檢查，篩查高危對象。1990年5～7月對參加過基線調(diào)查者隨訪，內(nèi)容同基線調(diào)查。,干預方法 基線調(diào)查后在干預社區(qū)開始全面干預，各研究單位每周

24、派醫(yī)生到社區(qū)衛(wèi)生服站對高危人群進行干預，重點是高血壓預防與控制，按照居民血壓水平及是否伴有冠心病、糖尿病和高血脂癥等進行管理與治療，同時對社區(qū)居民進行健康教育。對照社區(qū)則順其原有醫(yī)療條件和就醫(yī)情況，不予干預。,評價指標 研究期間觀察兩組研究對象的血壓、BMI的變化情況，并計算糖尿病患病率、心臟病患病率、吸煙率、飲酒率、高血壓等相關知識知曉率、高血壓治療率和控制率等指標。,統(tǒng)計學方法 采用SPSS 8.0進行統(tǒng)計學分析。

25、均數(shù)與率的顯著性檢驗分別采用t檢驗與χ2檢驗，分析比較兩組間各指標的差異情況，從而判斷干預的效果。,結果高血壓防治效果 結果顯示社區(qū)干預在控制血壓方面取得了良好效果。無論是縱向（1987年與1990年）還是橫向（干預與對照）比較，干預組的正常人和各類型病人SBP和DBP的控制效果均優(yōu)于對照（P<0.05）；3年間干預隊列和對照隊列的高血壓患病率均有所增加，但以對照隊列中年人增加最突出（P<0.01）。,進一步評價高血壓的

26、“三率”即知曉率、治療率和控制率，無論是中年人還是老年人，干預組“三率”都有顯著改善（P<0.001），老年人的改善程度明顯好于中年人（P<0.01）。對照組“三率”無明顯下降。,腦卒中預防效果 1987年5月至1990年12月間，干預隊列腦卒中發(fā)病的危險減少了29%（HR=0.71,95%CI:0.58～0.87），死亡減少了40% （HR=0.60，95%CI:0.42～0.86）。,按人群所患高血壓類型評價干預效果，

27、結果顯示無論在正常人和各類型高血壓患者中，干預隊列腦卒中發(fā)病率和死亡率都低于對照隊列，其中在單純收縮期高血壓患組最為顯著，發(fā)病率和死亡率都有明顯的降低（P<0.05）。,其次是復合高血壓組，但在單純舒張期高血壓組，雖然干預組腦卒中發(fā)病率和死亡率也低于對照組，但未達到統(tǒng)計學顯著水平，而在難分類組的高血壓患者，干預和對照隊列的腦卒中發(fā)病率和死亡率基本一致，這再次表明積極治療高血壓是預防腦卒中的有效手段。,全死因死亡情況 研究期間干預

28、隊列共有459人死亡，死亡率為0.92/100人年（459/49 957），對照隊列有565人死亡，死亡率為1.12/100人年（565/50 393），對照隊列死亡率明顯高于干預隊列（P=0.047），Cox分析表明，與對照隊列相比，干預隊列全死因死亡率降低11%（HR=0.89，95%CI：0.78～0.99）。,結論 社區(qū)干預可以有效地控制人群高血壓患病率的上升，且對于老年人的效果明顯優(yōu)于中年人；社區(qū)干預在改善高血壓“三率”方面，

29、特別是知曉率和治療率也有良好效果；減少各類型高血壓患者的腦卒中發(fā)病率和死亡率，使人群全死因死亡率降低 。,第四節(jié) 優(yōu)缺點和注意的問題優(yōu)點按照隨機化的方法，將研究對象分為試驗組和對照組，提高了可比性，能較好的控制研究中的偏倚和混雜。,為前瞻性研究，研究因素事先設計，結局變量和測量方法事先規(guī)定，通過隨訪將每個對象的干預過程和結局自始至終觀察到底，通過和對照組比較，最終的論證強度高。有助于了解疾病的自然史，并且可以獲得一種干預和多個結

30、局的關系。,缺點整個試驗設計和實施條件要求高、控制嚴、難度大，在實際工作中有時難以做到。受干預措施適用范圍的約束，所選擇的研究對象代表性不夠，以至會不同程度的影響實驗結果推論到總體。,研究人群數(shù)量大，隨訪時間長，因此依從性不易做得很好，影響實驗效應的評價。由于研究因素是研究者為實現(xiàn)研究目的而施加于研究對象，故容易涉及倫理道德問題。,應注意的問題倫理道德（ethics）問題可行性問題隨機化分組和均衡性問題報告研究結果要注意的