房顫房撲的規(guī)范化抗凝治療

1、房顫/房撲的規(guī)范化抗凝治療,董建增北京安貞醫(yī)院心內(nèi)科,房顫的發(fā)生率,Go AS, et al. JAMA. 2019;285:2370-2375,60歲后每10年增加1倍,“一生”發(fā)生房顫的風(fēng)險(xiǎn)(%)Framingham 心臟研究,Circulation. 2019;110:1042-1046,40歲 50歲 60歲 70歲 80歲男性 26.0 25.9

2、 25.8 24.3 22.7女性 23.0 23.2 23.4 23.0 21.6,,N Engl J Med 1969;281:555).,LAA小血栓（5mm） 　　　 　 LA大血栓,房顫危害,臨床癥狀 心功能（心動(dòng)過(guò)速性心肌?。?栓塞（卒中占80％，外周血栓栓塞占20％）Framingham研究

3、 年卒中率平均5% 50-69歲為1.5%, 80-89歲為23.5%非瓣膜病房顫卒中率 普通人群的2～7倍瓣膜病房顫卒中率 普通人群的17倍 非瓣膜病房顫的5倍約2/3外周栓塞在下肢血管，其中上肢占15％，腎動(dòng)脈加內(nèi)臟血管占15％,房顫卒中的嚴(yán)重程度,卒中1年死亡率：有房顫者>無(wú)房顫者,Kaarisalo et al. Stroke. 2019;28:311-315.,P<0.00

4、1,1年死亡率（%）,卒中致殘率：有房顫者>非房顫者,Lin et al. Stroke. 2019;27:1760-1764.,卒中患者嚴(yán)重致殘率（％）,無(wú)癥狀腦栓塞(潛在危害?),無(wú)腦栓塞癥狀房顫患者26％CT檢查有梗死灶年齡>65歲且左房直徑>5cm者 >50%年齡>65歲或左房直徑>5cm者 　24％年齡<65歲且左房直徑<5cm者 11％慢性房

5、顫　　　　　　　　　　　 34％陣發(fā)房顫　　　　　　　　　　　 22%　　　　　

6、 Arch Intern Med 1990;150:2340,無(wú)癥狀腦栓塞(潛在危害?),128例持續(xù)性房顫（濃SEC\LAAV↓）1，3，6，12月MRI腦栓塞者22例 無(wú)癥狀腦栓塞 19例(15%) 有神經(jīng)障礙 3例 (2%)死于栓塞 8例 (6%),JACC 2019; 45:1807-1812,危險(xiǎn)

7、因素評(píng)價(jià),近期心衰史 CHF高血壓病史 HP≥ 75歲 AGE糖尿病 DM腦卒中TIA Stroke,卒中危險(xiǎn)分層 CHADS 2 計(jì)分(NVAF),Gage et al. JAMA, 2019, 285: 2864–2870,11112,危險(xiǎn)因素　 記分,CHADS 2 計(jì)分,年卒中率(%),CHADS2≥ 1 華發(fā)林,AFI : 卒中史、高齡、高血壓和

8、糖尿病SPAF : 卒中史、高血壓、近期心衰、75歲以上女性,+,,,,JAMA 2019; 290:1049-1056,腦卒中危險(xiǎn)分層,,,,,,,Framingham Heart Study,傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的局限性---“低危定義”的相對(duì)性,113例房顫患者的病例資料，年齡<60歲的孤立性房顫59例（52.2％） 孤立性房顫17%檢出左房血栓, 29%檢出左房血栓或左房自發(fā)顯影杜昕，劉曉惠，馬長(zhǎng)生 中國(guó)醫(yī)刊 201

9、9,房顫卒中預(yù)防,抗栓治療 左心耳堵閉 （ PLAATO，WATCHMAN ） 外科結(jié)扎LAA 恢復(fù)并維持竇性心律（導(dǎo)管消融根治）,房顫的抗栓治療,單個(gè)抗血小板藥物（阿斯匹林） VS.華發(fā)林 復(fù)合抗血小板藥（阿斯匹林＋氯吡格雷） 單個(gè)抗血小板藥物＋華發(fā)林 復(fù)合抗血小板藥物＋華發(fā)林（PCI后） 肝素（暫時(shí)替代性措施） 直接凝血酶抑制劑(功敗垂成),Hart et al. Ann Intern Med 2019;131:49

10、2–501,ASA VS.華發(fā)林預(yù)防房顫卒中薈萃分析,16個(gè)試驗(yàn)中的9874例患者平均隨訪1.7年,卒中減少: 22% 絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)減少: 1.5%每年(一級(jí)預(yù)防) 2.5%每年(二級(jí)預(yù)防),,,Hart et al. Ann Intern Med 2019;131:492–501,ASA VS.華發(fā)林預(yù)防房顫卒中薈萃分析,16個(gè)試驗(yàn)中的9874例患者平均隨訪1.7年,卒中減少

11、: 62% 絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)減少: 2.7%每年(一級(jí)預(yù)防) 8.4%每年(二級(jí)預(yù)防) 顱外出血風(fēng)險(xiǎn)增加: 0.3%每年,,,Hart et al. Ann Intern Med 2019;131:492–501,ASA VS.華發(fā)林預(yù)防房顫卒中薈萃分析,16個(gè)試驗(yàn)中的9874例患者平均隨訪1.7年,卒中減少: 36%,,,Hart et al. Ann

12、Intern Med 2019;131:492–501,ASA VS.華發(fā)林預(yù)防房顫卒中薈萃分析,16個(gè)試驗(yàn)中的9874例患者平均隨訪1.7年,結(jié)論 監(jiān)測(cè)調(diào)整劑量的華發(fā)林和阿斯匹林可減少房顫卒中 華發(fā)林較阿斯匹林更有效 抗栓治療的益處不會(huì)因增加出血而減小,Age 40-80平均隨訪19個(gè)月,,ASA150-160mgN=369,華發(fā)林INR 2.0-3.0N=335,非瓣膜病房顫(NVAF),,Randomize(n

13、 =704 ),主要終點(diǎn): 死亡和缺血性卒中次要終點(diǎn): 腔隙性腦梗塞, 外周栓塞, TIA, 無(wú)癥狀卒中, AMI, 嚴(yán)重出血,,,非瓣膜病房顫(NVAF) ASA VS.華發(fā)林隨機(jī)對(duì)比研究,華發(fā)林組　 阿斯匹林組 △ p值 INR2~3(74.48%) 160mg主要終點(diǎn)

14、 2.7% 6.0% 44% 0.03缺血卒中 1.8% 4.6% 62% 0.04總栓塞　　　5.4% 10.6%

15、 52% 0.01 次要終點(diǎn) 5.67% 7.05% 0.457 ICH 0.89% 0

16、 <0.05 major 1.49% 0 <0.05Major+minor 6.86% 2.44%

17、 <0.05,華發(fā)林 VS.阿斯匹林,,,,主要終點(diǎn): 死亡和缺血性卒中次要終點(diǎn): 腔隙性腦梗塞, 外周栓塞, TIA, 無(wú)癥狀卒中, AMI, 嚴(yán)重出血,,,,全因死亡,Ischemic Stroke 2 1 Hemorrhage 0 2Neoplasia

18、 2 1 AMI 1 0HF 1 0SD 2 0 T

19、otal 8 4 P=NS,AspirinN=369,WarfarinN=335,結(jié)論,中國(guó) NVAF 多數(shù) (63.5% )至少有1個(gè)危險(xiǎn)因素華發(fā)林有增加出血之風(fēng)險(xiǎn)華發(fā)林 (INR 2.0-3.0) 較ASA (150-160mg) 主要終點(diǎn)減少 44% 血栓栓塞事件減少 52%

20、 聯(lián)合終點(diǎn)減少 36%,房顫的抗栓治療,單個(gè)抗血小板藥物（阿斯匹林） 復(fù)合抗血小板藥（阿斯匹林＋氯吡格雷） 單個(gè)抗血小板藥物＋華發(fā)林 復(fù)合抗血小板藥物＋華發(fā)林（PCI后） 肝素（暫時(shí)替代性措施） 直接凝血酶抑制劑(功敗垂成) 華發(fā)林,阿斯匹林＋氯吡格雷房顫氯吡格雷試驗(yàn) (ACTIVE－W ),入選 6500 例至少伴有一項(xiàng)卒中危險(xiǎn)因素的房顫患者阿司匹林＋氯吡格雷 VS. 華法林主要終點(diǎn)事件（卒中、心肌

21、梗死、栓塞和血管性死亡）雙重抗血小板組：5.6%/年華法林組： 3.9%/年 兩組大出血發(fā)生率相同2019年9月提前中止,AHA 2019，Dallas,????,房顫的抗栓治療,單個(gè)抗血小板藥物（阿斯匹林） 復(fù)合抗血小板藥（阿斯匹林＋氯吡格雷） 單個(gè)抗血小板藥物＋華發(fā)林 復(fù)合抗血小板藥物＋華發(fā)林（PCI后） 肝素（暫時(shí)替代性措施） 直接凝血酶抑制劑(功敗垂成) 華發(fā)林,,抗血小板藥物＋華發(fā)林--- 增加

22、出血并發(fā)癥率,FFAACS　(French Fluindione, Fibrillation Auriculaire, Aspirin et Contraste Spontane)有卒中史、>65歲的房顫患者157例華法林（INR2.0～2.6）＋安慰劑 VS.　　　 華法林＋阿司匹林100mg/d嚴(yán)重出血并發(fā)癥的發(fā)生率華法林＋阿司匹林組：13.1%華法林組：1.2%研究?jī)H進(jìn)行了0.84年提前結(jié)束,,Thér

23、apie 2000;55:681-9,房顫合并冠心病多見華法林足以預(yù)防冠脈事件華法林＋阿司匹林—IIb類適應(yīng)證（房顫指南）同時(shí)應(yīng)用中等強(qiáng)度的抗凝治療和阿司匹林也可以接受（ACCP7）注意出血并發(fā)癥,房顫合并冠心病,房顫的抗栓治療,單個(gè)抗血小板藥物（阿斯匹林） 復(fù)合抗血小板藥（阿斯匹林＋氯吡格雷） 單個(gè)抗血小板藥物＋華發(fā)林 復(fù)合抗血小板藥物＋華發(fā)林（PCI后） 肝素（暫時(shí)替代性措施） 直接凝血酶抑制劑(功敗垂成) 華發(fā)

24、林,PCI后＋房顫復(fù)合抗血小板藥物（ASA+Plavix）＋華發(fā)林,房顫的抗栓治療,單個(gè)抗血小板藥物（阿斯匹林） 復(fù)合抗血小板藥（阿斯匹林＋氯吡格雷） 單個(gè)抗血小板藥物＋華發(fā)林 復(fù)合抗血小板藥物＋華發(fā)林（PCI后） 肝素（暫時(shí)替代性措施） 直接凝血酶抑制劑(功敗垂成) 華發(fā)林,房顫的抗栓治療,單個(gè)抗血小板藥物（阿斯匹林） 復(fù)合抗血小板藥（阿斯匹林＋氯吡格雷） 單個(gè)抗血小板藥物＋華發(fā)林 復(fù)合抗血小板藥物＋華發(fā)林（P

25、CI后） 肝素（暫時(shí)替代性措施） 直接凝血酶抑制劑 華發(fā)林,XIMELEGATRAN口服固定劑量不需監(jiān)測(cè)INR起效快肝毒性 功敗垂成,,房顫的抗栓治療,單個(gè)抗血小板藥物（阿斯匹林） 復(fù)合抗血小板藥（阿斯匹林＋氯吡格雷） 單個(gè)抗血小板藥物＋華發(fā)林 復(fù)合抗血小板藥物＋華發(fā)林（PCI后） 肝素（暫時(shí)替代性措施） 直接凝血酶抑制劑(功敗垂成) 華發(fā)林!,抗凝治療溶解血栓,31例合并左心房血栓患者小劑量華發(fā)林

26、（2mg/d）左心房血栓均由經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖證實(shí)和隨訪體積最大者3cm×4cm×6cm，最小者1cm×1cm×0.5cm3例失訪，28例隨訪到血栓消失血栓消失的時(shí)間在2～12個(gè)月，85.7%血栓消失的時(shí)間<６個(gè)月,馬長(zhǎng)生, 劉旭, 董建增, 王樂豐, 胡大一.　二尖瓣狹窄合并左心房血栓患者小劑量華法令抗凝溶栓作用評(píng)價(jià).中華心血管病雜志, 2019, 24( 4): 285-287,

27、抗凝治療溶解血栓,123例待復(fù)律房顫TEE，11例有左房血栓（9％）華發(fā)林抗凝(INR>2)治療平均4周(4～9周)后9例血栓消失（81.8％）,CHEST 2019;115:140~143,174例左房血栓患者華法林抗凝治療48±18天后，80.1%的患者TEE檢查左房血栓溶解 未溶解的血栓即使延長(zhǎng)抗凝治療時(shí)間也很少溶解？,抗凝治療使血栓溶解,Am Heart J 2000;140:150-6,房顫抗凝主要指南

28、,7th ACCP: Oct. 2019 Singer DE,Albers GW, Dalen JE, Go AS, Halperin JL, Manning WJ: Antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 2019;126;429-456ACC/AHA/ESC Sep. 2019 (undergoing revision) Fuste

29、r V, Rydén LE, Asinger RW, et al. ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with atrial fibrillation: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task For

30、ce on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines and Policy Conferences (Committee to Develop Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation) develope

31、d in collaboration with the North American Society for Pacing and Electrophysiology. J Am Coll Cardiol 2019;38:1231-1266AF Guideline, Royal College of Physicians Oct.2019 (draft),房顫患者抗凝治療指南-ACCP7,,年齡 危險(xiǎn)因素

32、 建議 75歲 所有病人 華法林,,低危個(gè)體如患者本人更擔(dān)心卒中并發(fā)癥，也可選用華法林,,,Chest 2019;126;429-456,以一言蔽之: 65歲以下無(wú)危險(xiǎn)因素者不用,其余均用,房顫抗凝治療ACC/AHA/ESC 2019版2019更新,華發(fā)林抗凝強(qiáng)度INR 2-3（房撲同房顫） 華發(fā)林 卒中史、TIA、全身栓塞

33、≥ 2個(gè)以下因素（＞ 75歲、高血壓、心衰、LVEF＜ 35%、糖尿病） 阿斯匹林 325mg 或華發(fā)林 以下任意一個(gè)因素（＞ 65歲、女性、高血壓、心衰、LVEF＜ 35%、糖尿病、CAG）,華發(fā)林應(yīng)用,抗凝治療強(qiáng)度與血栓和出血事件,,華法林發(fā)生“缺血性卒中”時(shí)的INR,,1.81.71.6 1.5 1.41.31.21.11.0,PT比值 ISI 2.4,4.03.02.01.0,INR,,指南

34、推薦INR ：2-3 不同研究INR的目標(biāo)范圍,,AFASAK CAFA SPAFI BAATAF SPINAF,華法林發(fā)生“出血性卒中”時(shí)的INR,1.81.71.6 1.5 1.41.31.21.11.0,PT比值 ISI 2.4,4.03.02.01.0,INR,AFASAK CAFA

35、 SPAF II BAATAF SPINAF,指南推薦INR ：2-3 不同研究INR的目標(biāo)范圍,,,日本房顫卒中二級(jí)預(yù)防試驗(yàn),Stroke 2000;31:817-21,嚴(yán)重出血指顱內(nèi)出血、視網(wǎng)膜出血、需要輸血或住院的大出血,3482 次INR值分布,INR,0,1.0-1.4,,,,,,,,,,,,,,<1.0,1.5-1.9,2.0-2.4,2.5

36、-2.9,,3.0-3.4,,,,,,,,,,3.5-3.9,>4.0,,,,70605040302010,,%,,,2378（INR 2~3 , 68.3% ）,Follow-up period :median 19m（2～24m） Mean dose of warfarin: 3.19±0.69 mg（1.5-5mg）,,華發(fā)林組血栓栓塞事件,Combined Endpoint Occurrence (

37、%),0,2.0,1.5,1.0,0.5,2.5,3.0,INR,0,1.0-1.4,,,,,,,,,,,,,,<1.0,1.5-1.9,2.0-2.4,2.5-2.9,,>3.0,,,,,,,,,N=15,N=4,There were 19 cases of thromboembolic events, most of them occurred in INR <2.0.,INR 2.0,華發(fā)林組出血事件,,10

38、8642,%,INR,0,1.0-1.9,,,,,,,,<1.0,2.0-2.9,3.0-3.9,4.0-4.9,,5.0-5.9,,,,,,,,,,,,,,,,Minor bleedingMajor bleeding,5例嚴(yán)重出血的INR 顱內(nèi)3例 3.85, 4.89, 5.76 消化道2例 4.75, 4.89, 5.24,抗凝治療現(xiàn)狀,美國(guó)前10名處方藥,全美年3百萬(wàn)人(3千2百萬(wàn)處方) 用華發(fā)林,當(dāng)

39、然也是麻煩最多的藥物之一ATRIA研究（2019）：美國(guó)適合抗凝治療的患者年齡(歲) 85華法林率 43% 58.1% 60.7% 57.3% 34.5%總應(yīng)用率 55%中國(guó)部分地區(qū)回顧性調(diào)查（2019）: 住院患者抗凝治療率 6.6%胡大一等全國(guó)人群流調(diào)（2019）: 房顫患者抗凝治療率 2%,,門診就診患者138例,至少有5次INR記錄

40、INR2.5者占13.8％75%的患者INR在治療目標(biāo)內(nèi)的時(shí)間<40%,普通門診華法林治療,DU Xin, et al. Chin Med J 2019;118( 14):1206-1209,影響華法林應(yīng)用的原因,116200非瓣膜性房顫患者及醫(yī)生的調(diào)查華法林的處方率48％遇到消化道和顱內(nèi)出血后，醫(yī)生給其他患者開華法林的處方率90天內(nèi)減少21％， 90～180天減少40％遇到血栓栓塞后，醫(yī)生給其他患者開華法林的處方率沒

41、有顯著改變,BMJ 2019；332：141,華法林的起始劑量,美國(guó)指南推薦以5mg/日開始華法林治療我國(guó)患者？ 53例NVAF患者，隨機(jī)分為以5mg 和3mg 起始治療 連續(xù)服用1周后， 5mg組71.4%的患者INR達(dá)目標(biāo)范圍, 3mg組僅有44.0%的患者INR達(dá)標(biāo),華法林INR變化規(guī)律,,安貞醫(yī)院房顫中心,華發(fā)林3mg QN 華發(fā)林5mg QN,天

42、,華法林過(guò)量時(shí)的處理,INR 9但無(wú)明顯出血，口服維生素K13-5mg，INR將在24-48小時(shí)內(nèi)降低，必要時(shí)可重復(fù)使用嚴(yán)重出血或INR>20時(shí)，應(yīng)用維生素K110 mg，靜脈輸注新鮮血漿和凝血酶原濃縮物,華法林過(guò)量時(shí)INR的回落情況,INR 3~4，平均需要停藥2天; INR>4.0，需要停藥4~5天,,,安貞醫(yī)院房顫中心,華法林應(yīng)用注意事項(xiàng),可空腹也可和食物混食盡可能晚上用劑量差異大INR3天,每周2次至穩(wěn)定,每

43、周1次,每2周1次,每月1次頭日漏食,第2日不需加量;連續(xù)2日以上漏食,應(yīng)監(jiān)測(cè)忌易傷運(yùn)動(dòng)食物相對(duì)固定,忌中草藥及茶大手術(shù)5-7天前停,拔牙提前3天停房顫有血栓栓塞危險(xiǎn)因素者肝素替代廠家區(qū)別……,病例 1,M64，PAF，HPN,華法林1年，醫(yī)生告之服用華法林“太麻煩”，建議改用阿司匹林治療1年內(nèi)發(fā)生3次TIA,病例2,45歲陣發(fā)性房顫患者，無(wú)危險(xiǎn)因素每次房顫發(fā)作持續(xù)2～3天，房顫病史10年近一周房顫持續(xù)，準(zhǔn)備行電轉(zhuǎn)

44、復(fù)TEE左房?jī)?nèi)大血栓,病例3,男性79歲，體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)房顫第一位醫(yī)生建議他應(yīng)用華法林抗凝治療，3mg QN，并告之3天后查INR該患者遵醫(yī)囑服藥，3天后INR為2.3患者請(qǐng)另外一個(gè)醫(yī)生幫他看了化驗(yàn)單，醫(yī)生看到INR在治療范圍后，告之繼續(xù)按原來(lái)的方案服藥，每月復(fù)查一次INR半個(gè)月后，患者出現(xiàn)昏迷，磁共振檢查證實(shí)為顱內(nèi)出血，當(dāng)時(shí)INR為13.8，昏迷10天后，患者死亡,病例4,男性，35歲，DCM、CHF 4年，持續(xù)性房顫6月，TE

45、E左房血栓給予華法林抗凝治療3mg/d，因肺部感染同時(shí)給予左旋氧氟沙星0.2 iv drip bid， 6天后INR達(dá)3.5停用左旋氧氟沙星，華法林仍以3mg/d口服，4天后INR逐漸降至1.56將華法林調(diào)整至3.75mg，并以此劑量維持，INR控制在1.90,病例5,女性，73歲，冠心病，穩(wěn)定性心絞痛，一直服用阿司匹林，近來(lái)出現(xiàn)陣發(fā)性房顫，既往無(wú)潰瘍病史，醫(yī)生建議加用華法林服藥3個(gè)月后，發(fā)生上消化道大出血，出血時(shí)INR為2.3

46、,女性，62歲，風(fēng)濕性心臟病，二尖瓣狹窄40余年，持續(xù)性房顫10余年曾因肢體動(dòng)脈栓塞及腸系膜動(dòng)脈栓塞前后接受了動(dòng)脈拉栓、小腸切除、截肢等共7次手術(shù)，還曾經(jīng)發(fā)生過(guò)一次腦卒中一直未用華法林抗凝治療在最后一次術(shù)前請(qǐng)心內(nèi)科會(huì)診，才開始應(yīng)用華法林抗凝治療。連續(xù)口服3mg/晚，3天后INR為4.12，停用華法林，停藥后第3天復(fù)查INR，為6.08最后以1mg/天，隔日一次，使INR維持在2.5左右,病例6,復(fù)律之前三后四問題男性，62歲

47、，陣發(fā)房顫５年，近半年增多，每周1～2次，每次持續(xù)1～9小時(shí)，21小時(shí)前再次發(fā)作，ECG房顫,110BPM高血壓、糖尿病，甲狀腺功能正常,病例7,可達(dá)龍　　200 mg tid,華發(fā)林　　3mg qd, 倍他樂克　25mg bid蒙諾　　　10mg qd,心律平　 450 mg PO.華發(fā)林　　3mg qd, 倍他樂克　25mg bid蒙諾　　　10mg qd,華發(fā)林3周后用可達(dá)龍　　華發(fā)林　　3mg qd,