晚期非小細胞肺癌的靶向治療綜述題庫

1、晚期非小細胞肺癌的靶向治療（綜述）晚期非小細胞肺癌的靶向治療（綜述）20150310來源：丁香園作者：張波曾幾何時，晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者只能接受化療。但是，其療效已經(jīng)到了一個瓶頸期，無法再進一步?？上驳氖牵S著人們對分子遺傳學認識的不斷增強，NSCLC被細分為各種不同的分子亞型，并由此誕生了各類分子靶向治療藥物。靶向藥的應用，明顯改善了NSCLC患者的預后。帶有表皮生長因子受體（EGFR）突變和間變性淋巴瘤激酶（ALK）重

2、排的腫瘤患者的一線治療中，化療并沒有一席之地，除非該患者的“可藥化驅動基因（druggabledriveroncogene）”缺失。2015年2月17日Kumarakulasinghe等在respirology上發(fā)布綜述，全面討論臨床相關的驅動基因突變的情況、肺腺癌和鱗癌的最新分子分型、分子靶向藥物在治療中的地位及其耐藥機制。肺癌是腫瘤世界的頭號殺手。在2014年，預計將有224210名新確診的肺癌患者，而且其中大部分為晚期NSCLC。

3、在很長一段時間里，人類面對晚期NSCLC只能使用“含鉑類藥物的化療”這一招。這招與最佳支持治療相比，雖然一定程度上增加了患者總生存期（OS），但它的上限也僅限于20%的反應率和810個月的中位生存期。隨著分子遺傳學研究的不斷進展，人們慢慢嘗試識別導致NSCLC的關鍵基因突變。這些存在于癌基因上的遺傳變異能編碼調(diào)控細胞增殖和存活的信號蛋白。癌基因依賴這個概念應運而生，而它存在的基礎，是“腫瘤的生存非常依賴于單一的癌基因表達”這一觀點。具體

4、到NSCLC，其癌基因依賴特性已被證明，也因此誕生了各種特異性的分子靶向藥物。EGFR又叫HER1或者ErbB1，是ErbB受體家族四大成員之一。EGFR過分頻繁表達能激活下游重要的信號通路（如ALK），從而導致細胞增殖，存活，轉移及血管生成等。因此，在NSCLC的研究中，EGFR一直是一個熱點。像吉非替尼和厄洛替尼這樣早期的小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）在剛問世時是面向所有既往接受過化療的NSCLC患者的。而像阿法替尼（af

5、atinib）和達克替尼（dacomitinib）這樣新推出的EGFRTKI則在此基礎上有了長足的發(fā)展。回顧性研究顯示，亞裔、女性、腺癌、既往少量無吸煙史等臨床特點可以增加EGFRTKI治療的敏感率。這個結論的分子基礎是，1821號外顯子突變（最常見的是19號外顯子的缺失和21號外顯子上的L858R位點突變）能編碼出大量EGFR酪氨酸激酶，上述突變分別占總突變情況的45%和40%。另外還有18號外顯子的突變及20號外顯子的插入突變，占總

6、突變情況的5%10%。18號外顯子的突變能增加EGFRTKI的敏感性，而20號外顯子的突變卻會導致EGFRTKI原發(fā)耐藥。EGFR突變在擁有前述臨床特征的患者中更加常見。肺腺癌患者中，大約有15%的白種人和3050%的東亞人擁有EGFR基因突變。而對于那些無吸煙史的東亞人，這項比例高達5060%。多項研究表明，對于初發(fā)的敏感性EGFR突變的NSCLC患者，應用TKI治療在反應率（R）、無進展生存期（PFS）和生活質量上均優(yōu)于化療。易瑞沙