格氏試劑法合成白藜蘆醇

1、第 3 O卷 第 4 期 2 0 1 3年 7 月精 細 石 油 化 工 S PECI ALI TY PETROCH EM I CALS59格 氏試 劑法合成 白藜蘆醇 許 寧俠 ， 肖 明。 ， 馬 政 生 ( 1 ． 西 安 外 事 學 院 醫(yī) 學 院 ， 陜西 西 安 7 1 0 0 7 7 ； 2 ． 西 北 大 學 化 工 學 院 ， 陜 西 西 安 7 1 0 0 6 9 )摘要 ： 以對 甲氧基芐 氯為起始原料 ， 先

2、制得格氏試劑 ， 再 與 3 ， 5 - 二 甲氧基苯 甲醛 反應(yīng) ， 經(jīng)脫羥基 化和脫 甲基化 制得 反式產(chǎn)物 白藜蘆醇 ， 產(chǎn)率 5 5。產(chǎn)物經(jīng) I R和 H NMR進行 了結(jié)構(gòu)表 征。該法具有 原料 成本低 ， 合成路 線步驟少 ， 純化后產(chǎn)物純度好 ， 產(chǎn)率較 高等優(yōu)點 。關(guān) 鍵 詞 ： 白藜 蘆 醇 脫 甲基 化 格 氏試 劑 中 圖分 類 號 ： T Q2 4 3 ． 1文 獻 標 識 碼 ： A 白藜 蘆醇 ( ( E

3、) 一 3 ， 5 ， 4r _ 三羥 基 二 苯 乙烯 ) 是 廣泛 存在 于植 物 中 的多酚類 化 合物 ， 在 葡萄 、 花生 等植 物 中含量 較 多口 ] 。 白藜 蘆醇 具有 豐 富 的藥理 作 用 ， 在 醫(yī)學 、 美 容 及 抗 衰 老方 面 有 廣 泛 的應(yīng) 用 ，如可 降低 血脂 、 抗 血小 板 聚集 ， 還可通 過 抑制 環(huán)加 氧酶 而抑 制 腫瘤 的發(fā) 生 和 發(fā) 展 過 程 ] 。從 植 物 中提取 白藜

4、蘆 醇 成本 較 高 ， 且 滿 足不 了市 場 的需 要 。 目前 ， 白 藜 蘆 醇 的 化 學 合 成 方 法 較 多 ， 如 W i t t i n g法 和 P e r k i n法 等[ 6 。 ] ， 但 工 藝 步 驟 較 多 ，成 本 高 ， 總產(chǎn) 率 不 到 4 0～ 5 0l 8 ] 。基 于工 業(yè) 上 已有 噸級格 氏試 劑 的生 產(chǎn) 工 藝 ， 且 生 產(chǎn) 過 程 安 全 可 靠 ， 為此 ， 筆者 首次 采用

5、 格 氏試 劑法對 白藜蘆 醇 的合成 進行 了研 究 。實 驗 方 法 中原 料 成 本低 、 合 成路 線 步驟 少 、 所 得 產(chǎn) 品純度 好 ， 產(chǎn) 物 的總 產(chǎn)率 可 達 到 5 5。1 實驗 部分 1 ． 1 主 要 試 劑 與 儀 器 對 甲氧基 芐氯 ， 工 業(yè)純 ， 上 海樂 濟生 化科 技有 限公 司 ； 3 ， 5 一 二 甲氧 基 苯 甲醛 ， 工 業(yè) 純 ， 上 海 嘉 辰 化工 有 限 公 司 ； 其 他 試

6、 劑 均 為 化 學 純 。四氫 呋 喃 ( THF， 上 海德 諾化 工有 限公 司 ) 、 乙醚 ( 廈 門市 德 祥化工 有 限公 司 ) 按 常規(guī) 無 水 方 法 處 理 。反 應(yīng) 中 的 固體 原 料 和 固體 助 劑 ， 經(jīng) 真 空 脫 水 l Oh ； 格 氏 反 應(yīng)過 程應(yīng) 無 水 ， 采 用氮 氣保 護 ， 加裝 氯化 鈣 干燥 裝 置 ； 鎂 經(jīng) 去氧 化層 處理 后剪 絲備 用 ； 反應(yīng) 中所 需 的玻 璃 儀 器

7、 經(jīng) 清 洗 后 1 1 5 ℃ 烘 4 0mi n ， 5 0 ℃ 備用 。A 、r A R - 3 7 0型紅 外 光 譜 儀 ， 美 國 ； P 2 3 0高 效液相 色譜儀 ( 色譜條 件 ： U V2 3 0 +紫外一 可 見檢 測 器 ， S i n o C h r o m O DB P色譜柱 ( 2 O 0mmX4 ． 6mm，i ． d ．5m) ， E C 2 0 0 0色 譜 工作 站 ， 流 動 相 ： 乙腈一

8、水 ( 2： 1 ) ， 檢測 波長 2 4 9n m， 流速 1mL ／ mi n ， 進樣量 2 0L ， 柱溫 為常 溫) ， 大連伊 利 特 ； E MS S M0 2型 電 磁 攪拌儀 ， 河北 ； D P型半微 量 反應(yīng)器 ， 西 安 ； B r u k e rD R X - 3 0 0型核磁共 振儀 ， 德 國 。1 ． 2 合成 路線 以 3 ， 5 - - “ 甲氧 基 苯 甲醛 和 對 甲 氧基 芐 氯 為 原 料

9、， 先制 得 甲氧 基 芐 氯 的格 氏 試 劑 ， 再 與 3 ， 5 一二 甲氧 基苯 甲醛 反應(yīng) ， 將 產(chǎn) 物 水 解 酸 化后 得 到 1 一( 3 ， 5 一 二 甲氧基 ) 一 2 一 ( 4一 甲氧基 ) 一 二苯 乙醇 ， 以此 反 應(yīng) 構(gòu)建 二苯 乙烯 骨 架 ， 再 經(jīng) 脫 羥基 和脫 甲基 及 構(gòu) 型 翻轉(zhuǎn) 得 目標 產(chǎn) 物 白藜 蘆醇 。合 成路 線如 下 ：OcH3OcH。CH3 0 OCH 3+ Ill

10、CH3 C1CH 3 M g C1CHO ( 化 合 物 1 )O． M g C1／0CH3哈 c H z ～H＼ OCH 3OH OCH ac6 HOCH3( 化合物 2 )收 稿 日期 ： 2 0 1 3— 0 2—0 5 ； 修 改 稿 收 到 日期 ： 2 0 1 3—0 6— 2 1 。作者 簡介 ： 許寧俠 ( 1 9 7 3一 ) ， 女 ， 碩士 ， 主要從 事 天然有 效成 分 提 取 及 合 成 。E - ma

11、i l ： M h x n x @h o t ma i l ． c o r n。*通 信 聯(lián) 系人 。第 3 O卷 第 4期 許 寧俠 ， 等． 格 氏試劑 法合成 白藜蘆醇 保 溫 2h 。2 ． 3 格 氏試 劑 與 3 。 5 一 二 甲氧 基 苯 甲醛 的 反應(yīng) 時 間 和 配 比 2 ． 3 ． 1 反 應(yīng) 時 間Ⅲ g ]格 氏試 劑 與醛 反 應(yīng) 容 易 進 行 ， 為 了確 定 最 佳 的反應(yīng) 時 間 ， 不 同 時

12、間段 對 底 物 中 3 ， 5 - 二 甲氧 基 苯 甲醛剩余量進行檢測 ， 以醛 的消耗量來計算反 應(yīng) 產(chǎn)率 ， 設(shè)定 程序 如 下 ： 滴 加 完格 氏試 劑 溶 液 1 ． 5h后 開始 取 樣 ， 每 3 0r ai n取 樣 2mL， 用 2mL水 處理 后用 高 效 液 相 法 分 析 水 相 和 油 相 中 3 ， 5 一 二 甲氧基苯 甲醛 的總量 ， 結(jié)果 如表 1 所 示 。表 1 不 同 反 應(yīng) 時 間下 3 。

13、 5 一 二 甲氧 基 苯 甲醛 含 量 時 間 ／ hp ( 醛 ) ／ ( g·L)時 間 ／ hp ( 醛 ) ／ ( g· L)1 ． 52 3 ． 13 ． 58 ． 92 ． 01 5 ． 44 ． 08 ． 42 ． 51 2 ． 44． 58 ． 43 ． 01 0 ． 2從表 1 可 知 ： 反應(yīng) 4h后 ， 3 ， 5 一 二 甲氧 基苯 甲醛 的含 量不 再變 化 ， 所 以反應(yīng) 應(yīng)保 持 4h

14、為宜 。2 ． 3 ． 2 反 應(yīng) 物 配 比 將 同一批 次 的 格 氏試 劑 分 成 等 質(zhì) 量 4份 ， 在 半微 量反 應(yīng)器 中分 別 投入不 同配 比的格 氏試 劑 與 3 ， 5 一 二 甲氧基 苯 甲， 其 他 條件相 同 ， 反應(yīng) 4h ， 加 等 質(zhì)量水 1 0 0mL處 理 ， 測定 水 相 和油 相 中 3 ， 5 一 二 甲氧基 苯 甲醛 總量 ， 結(jié)果 如 表 2 所 示 。表 2 不 同摩 爾比與 3 。 5

15、 一 二甲氧基苯 甲醛含量 的關(guān) 系( 格 氏 試 劑 )： n ( 醛 )1：0 ． 81： 0 ． 91：11：1 ． 1口 ( 醛 ) ／ ( g· L)< 11 ． 54 ． 48 ． 3從表 2可 知 ： 未 反 應(yīng) 的 3 ， 5 一 二 甲氧基 苯 甲醛 的剩余 含 量 隨 著 格 氏試 劑 與 3 ， 5 一 二 甲氧 基 苯 甲醛 的摩 爾 比增加 而增 大 ， 考 慮 到成本 ， 將 格 氏試 劑 與

16、 3 ， 5 一 二 甲氧基苯 甲醛摩 爾 比在 1： 1 。2 ． 4 脫 甲基 化與 脫羥 基對 白藜蘆醇 產(chǎn) 率 的影 響 實驗 中 1 - ( 3 ， 5 一 二 甲氧 基 ) - 2 一 ( 4r _ 甲氧基 ) 一 二 苯 乙醇脫 甲基 和 脫 羥 基 同 步進 行 ， 通 過碘 量 法 測 定大單 體 雙鍵 實 驗 ， 對 反 應(yīng) 底 物 中定 量 時進 行 碘 量 測定 ， 以確定 雙鍵 生成 數(shù) 量 ， 與理論 生成

17、雙鍵 量 進行 對 比以判 斷脫 羥基 對 白藜 蘆 醇產(chǎn)率 的影 響 。取 1 0mL反應(yīng) 底 物 ， 測得 所 需 碘 為 0 ． 1 5g ，理 論 需 碘量 為 O ． 1 6g ， 雙鍵 生 成 率 為 9 4 ％ ， 可 知 脫 羥基 過程 引入 副反 應(yīng)較 少可不 計 。在 實際測 定 中產(chǎn)率 只有 5 5 ％ ， 也就是 有 4 O ％未完 全脫 掉 甲基 的副產(chǎn) 物生成 甲基 醚做 保 護基 的優(yōu) 點 是 原 料 易得

18、 ， 但脫 保 護卻 難 以進行 ， 脫 甲基 過程損 失較 大 ， 是 這 條合成 線路 上 的難點 ， 影 響 了總體 的產(chǎn)率 ， 需要 進一 步提 高和 改進 。3結(jié) 論 通過格 氏試 劑 引入金 屬鎂 ， 操作 簡單 ， 可 靠性 較 高 ， 同時格 氏試劑 已有 工業(yè) 噸級反 應(yīng)裝 置 ， 且 本 實 驗 中 的合 成 原 料 為 工業(yè) 級 ， 成 本 較 低 。另 外 本 實 驗 中 ， 在脫 甲基 過程 時 ， 很 容 易

19、將 羥基脫 去形 成 雙 鍵 ， 所 以脫 羥基 過程 不需 要單 獨處 理 ， 簡化 了操 作 步驟 。綜 上所 述 ， 通 過 格 氏試 劑 法 合 成 白藜 蘆 醇 的方法 是 可行 ， 具 備 工業(yè)化 生產(chǎn) 的潛 力 。參 考 文 獻 [ 1 ] 趙霞， 陸陽， 陳澤 乃． 白藜蘆 醇的化學 藥理研究 進展 [ J ] ． 中 草 藥 ， 1 9 9 8 ， 2 9 ( 1 2 ) ： 8 3 7 — 8 3 9 ．E 2 ]白

20、冬花 ， 諸 葛 尚琦 ， 楊 潤升 ， 等． 天 然產(chǎn)物 白藜 蘆醇 的合成 E J ] ． 天津 師范大學學報 ，2 0 0 6 ， 6 ( 1 ) ： 1 7 - 1 9 ．[ 3 ] 李 曉光 ， 王三永 ， 李春榮 ， 等． 白藜蘆醇 合成研究[ J ] ． 中國食 品添 加 劑 ， 2 0 0 2 ( 5 ) ： 2 5 — 2 7 ．E 4 ] 王尊元 ， 李強 ， 沈正榮． 白藜蘆醇 化學合成 的研究 進展[ J ] ．

21、浙江省醫(yī)學科學院學報 ， 2 0 0 2 ( 4 9 ) ： 4 1 — 4 3 ．[ 5 3J a n gM， C a iL，Ud e a n iGO， e ta 1 ．C a n c e rc h e mo p r e v e n t i v ea c t i v i t yo fr e s v e r a t r o l ：an a t ur a lp r o d u c td e r i v e df r o m g r a

22、p e[ J ] ．S c i e n c e ，1 9 9 7 ，2 7 5 ( 5 2 9 7 ) ： 2 1 82 2 0 ．[ 6 ] 鄭乾剛 ， 方志杰 ， 高軍峰． 白藜蘆醇 的藥理活性 及制備 方法 [ J ] ． 化學試劑 ， 2 0 0 6 ， 2 8 ( 2 ) ： 7 5 — 7 8 ．[ 7 ] 畢紅彬 ， 閻曉卓 ， 邵攀科． 白藜蘆醇 的研究進展 [ J ] ． 河北 化 工 ， 2 0 0 6， 2 9(

23、6 )： 2 2 — 2 3 ．[ 8 ] 王輝 ， 周海珠 ， 王三永 ， 等． 基于 R a mb e r g — B· c k l u n d 反應(yīng) 的白藜蘆醇合成[ J ] ． 精細化工 ， 2 0 1 0 ， 2 8 ( 5 ) ： 4 9 2 — 4 9 6 ．[ 9 ] 高敏 ， 曾新安 ， 肖利 民． 青梅酒 中苯 甲醛 含量 的測定[ J ] ． 釀 酒 科 技 ， 2 0 0 9 ( 5 ) ： U 0 —

24、 1 1 2 ．S YNTH ES I SOFRES VERATROL BY GRI GNARD REAGENT XuNi n g x i a，M i n gXi a o 。 ，M aZ h e n g s h e n g( 1 ．T h e M e d i c i n eC o l l e g eo fXi ’ a nI n t e r n a t i o n a lU n i v e r s i t y， Xi ’ a n7

25、1 0 0 7 7 ，S h a n x i ， C h i n a ；2 ． Ch e mi c a lEn gi n e e r i n gI n s t i t u t e ， N o r t h w e s tUn i v e r s i t y，Xi ’ a n7 1 0 0 6 9，S h a n x i ，C h i n a )Ab s t r a c t ：P — M e t h o x y b e n z y 1c h