新型手性β-氨基砜化合物的綠色高效合成方法研究.pdf

1、單一對映異構(gòu)體手性農(nóng)藥，既對標靶有最好的生物活性，又對非標靶安全，被認為是避免和控制化學(xué)農(nóng)藥污染的有效途徑。手性胺類化合物大量用于合成農(nóng)藥、醫(yī)藥中，在新藥研發(fā)過程中，手性胺類化合物的合成已成為研究的熱點。在過去10年中，基于手性叔丁基亞磺酰胺為輔基的合成技術(shù)，廣泛應(yīng)用在醫(yī)藥、農(nóng)藥、天然產(chǎn)物的研發(fā)過程中。
　　β-氨基砜是很多生物有機化合物的重要結(jié)構(gòu)單元,它在許多酶抑制劑中扮演重要的角色：如新型HIV蛋白酶抑制劑、金屬蛋白抑制劑等。

2、另外，β-氨基砜也是制備環(huán)狀和非環(huán)狀α-氨基酸、氨基醇、生物堿、碳水化合物衍生物、有機氮雜環(huán)等的重要中間體。利用好β-氨基砜可以實現(xiàn)不同種類的有機物相互轉(zhuǎn)化:如α位的親電取代反應(yīng)、氨基砜的取代和還原消除。目前,β-氨基砜文獻報道的常用方法是，從天然氨基酸出發(fā),構(gòu)建對映異構(gòu),但這種方法步驟繁雜、所需藥品昂貴不太適合現(xiàn)在有機合成和綠色化學(xué)的需要;另外一些方法是,通過不對稱的邁克爾加成（Michael addition）來實現(xiàn)，這種方法的區(qū)域

3、選擇性和立體選擇性都不高。
　　本論文研究的主要內(nèi)容為：用叔丁基亞磺酰胺這種手性試劑作為誘導(dǎo),尋找不同的親電試劑（甲基苯基砜、二鹵代甲基苯基砜等）建立一種高選擇性、手性胺基砜的合成方法（dr>99％）。對非對映選擇性的親核烷基化反應(yīng)進行系統(tǒng)的研究。通過甲基苯基砜、異丙基甲基苯基砜、異丁基甲基苯基砜和二鹵代甲基苯基砜試劑與N-叔丁基亞磺酰醛亞胺和N-叔丁基亞磺酰酮亞胺,特別是N-叔丁基亞磺酰酮亞胺的非對映選擇性親核加成,合成了一系列

4、光學(xué)純的手性胺類化合物。同時,對苯磺酰基烷基負離子的反應(yīng)活性和穩(wěn)定性進行了探討。
　　主要研究結(jié)果有：
　　1、首次建立了甲基苯基砜(PhSO2CH3)和手性(S)-叔丁基亞磺酰亞胺的高立體選擇性親核烷基化反應(yīng),成功合成光學(xué)純的β-氨基砜類化合物的合成工藝。反應(yīng)的立體選擇性(dr＞99%)，反應(yīng)的產(chǎn)率大于85%,并通過X-ray確定了新化合物的三維絕對構(gòu)型。探討了加成反應(yīng)機理和其高的立體選擇性的原因,提出了六元環(huán)反應(yīng)過度態(tài)理

5、論。實驗采用在緩沖體系HOAc/NaOAc中利用鎂還原脫除苯磺?；褪中暂o基,將β-氨基砜還原成手性胺。對反應(yīng)中的過度態(tài)進行了化學(xué)計算。過渡態(tài)結(jié)構(gòu)中形成的C-C鍵鍵長為0.224nm。在-80℃下計算的,活化吉布斯自由能為68.5kJ/mol。實驗分別使用核磁共振儀、高效液相與質(zhì)譜聯(lián)用儀、高分辨質(zhì)譜儀、旋光儀、熔點測定儀和單晶檢測儀對中間體和目標化合物的結(jié)構(gòu)進行表征。
　　2、通過(苯磺?；?二氯、二溴、二氟甲基負離子成功合成了高

6、光學(xué)活性的二氯、二溴、二氟甲基胺，實現(xiàn)了醛亞胺的非對映選擇性親核烷基化反應(yīng)。反應(yīng)的Dr>10:3,反應(yīng)可能經(jīng)過六元環(huán)過渡態(tài)。不同堿性條件對反應(yīng)體系非對映選擇性影響、低溫控制和溶劑對反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率的影響、以及不同結(jié)構(gòu)的亞胺對反應(yīng)收率的影響和脫去保護基等，論文進行了系統(tǒng)的探討和研究。
　　3、實現(xiàn)了α,β-不飽和N-叔丁基亞磺酰酮亞胺與PhSO2CH3的立體選擇性1,2-加成反應(yīng),dr>92:8,反應(yīng)的收率大于85%。反應(yīng)具有極高的區(qū)域

7、選擇性和立體選擇性（反應(yīng)只有1,2加成，無1,4加成），經(jīng)過砜基和叔丁基亞磺酰基的脫除,合成了一系列光學(xué)純的甲基烯丙基胺。
　　4、通過三氟乙醛的水合物與叔丁基亞磺酰胺縮合生成活潑的含氟中間體亞胺，產(chǎn)物不分離，直接與芳基鋰試劑反應(yīng)的方法,得到高立體選擇性的α-三氟甲基胺，dr>7:1。PhSO2CH2－強堿性的條件下,和帶有CF3的亞胺親核加成，通過這個方法引入三氟甲基并進一步的合成含氟β-氨基砜。
　　5、建立了苯酚、氫溴